青蒿素抗肿瘤作用机制研究及临床展望

刘越　屈中玉　万里新

青蒿素抗肿瘤作用机制研究及临床展望

刘越屈中玉万里新

青蒿素自1973年被用于临床以来，在疟疾治疗方面收到良好效果，是世界公认的治疗疟疾最有效药物。近年来，随着人们对青蒿素研究的深入，人们发现青蒿素还具有抑制肿瘤血管生成、延缓肿瘤细胞生长周期、促进肿瘤细胞凋亡、和增加化疗敏感性等作用，具有良好的抗肿瘤作用。已有国内外多篇报道青蒿素在各种肿瘤抑制方面的良好表现，其临床应用前景广阔。

青蒿素；抗肿瘤；细胞凋亡；机制

青蒿素是在1972年由我国药物学家从菊科植物黄花蒿中提取分离出的一种有过氧化基团的倍半萜内酯药物，最早应用于临床是因为其对疟疾的良好疗效［1］。青蒿素可以使疟原虫红内期膜系结构发生改变，阻断疟虫营养摄取，使其损失大量胞浆而死亡，为人类抗疟战之利器［2］。近年来，人们发现青蒿素同时具有良好的抗肿瘤作用，一度成为肿瘤界的研究热点，现已有国内外多篇报道青蒿素及其衍生物抑制肿瘤的作用，但主要为动物实验。本文将对青蒿素对肿瘤细胞的作用机制进行分析，为其成为临床抗肿瘤新药提供理论依据。

1　青蒿素可抑制肿瘤新生血管生成

肿瘤的增殖与转移都与新生血管的形成有着密切的关系，因此，抑制肿瘤新生血管生成成为目前抗肿瘤的重要靶点。肿瘤新生血管的形成主要是通过肿瘤分泌的血管内皮生长因子（VEGF）受体，使血管通透性增强，促进基底干细胞的迁移、分裂和增殖，加速血管腔的形成，最终促进肿瘤血管生长［3］。由此可见，阻碍肿瘤细胞或内皮细胞的任何一个作用机制，就能够达到抑制肿瘤细胞生长的作用，最终抑制肿瘤的增殖。血管内皮生长因子是目前已知作用最强的促血管生长因子之一，在肿瘤细胞的生长中都有表达。青蒿素类药物可以降低肿瘤细胞血管内皮生长因子和血管内皮细胞受体的表达能力，从而阻碍肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤的增殖和转移。

2　青蒿素可延缓肿瘤细胞生长周期

目前临床治疗肿瘤的机理是抑制肿瘤细胞的增殖，主要是通过药物等手段将肿瘤细胞阻滞在S期前，抑制细胞DNA的正常合成，从而破坏肿瘤细胞的生长，达到治疗的目的。而肿瘤细胞又具有去分化的G1-S期卡点失常，使进入S期的细胞数量增多，青蒿素能够抑制肿瘤细胞停滞在不同的周期位点，进而阻滞肿瘤细胞生长［4］。同时青蒿素还能够将胰腺癌、胃癌、食管癌细胞阻滞在G0+G1期，延长S期，从而延长肿瘤增殖周期。虽然学者研究结果不完全相同，但均说明青蒿素及其衍生物能够阻滞细胞生长周期，抑制肿瘤的增殖作用。

3　青蒿素可促进肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是细胞生长过程中受基因调控程序的引导，发生的自杀性死亡，当细胞接收到凋亡信息后，通过信号传递，操作正负因子的表达过程，使细胞主动死亡［5］；细胞凋亡过程是机体的调控机制引发的稳定机体内环境、控制发育的基因活动程序。但肿瘤细胞的特点是自身凋亡受阻，而增殖异常活跃；如果能够利用药物来加速肿瘤细胞的凋亡周期，降低对控制肿瘤增殖和扩散具有重要意义。细胞凋亡过程中，线粒体途径是重要的途径之一，青蒿素可以与肿瘤细胞的活性氧簇发生关系，使肿瘤细胞的活性氧簇增高，线粒体膜发生质性氧化，通透性降低，线粒体膜电位下降，致使细胞色素C和凋亡诱导因子（AIF）等释放入胞液，激活Caspase-8、Caspase-9，最终激活Caspase-3从而引起细胞凋亡［6］。Caspase-3是细胞凋亡程序中重要的剪切酶，Caspase-3活性增加可使肿瘤细胞凋亡速度加快。另外，青蒿素还可以促进线粒体中的Bax与Bcl-2的结合，加速线粒体细胞中胞色素C的释放，从而加快肿瘤细胞凋亡速度［7］。

4　青蒿素具有增加化疗敏感性的作用

在治疗肿瘤疾病的过程中，化疗药物在寻找并杀死肿瘤细胞的同时，能够刺激肿瘤细胞周围正常细胞产生一种刺激肿瘤细胞生长的化学物质，导致化疗效果降低，肿瘤细胞逐渐产生耐药性，使肿瘤对化疗药物的敏感性降低。青蒿素可通过抑制肿瘤细胞中谷胱甘肽S-转移酶的表达，增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，从而逆转肿瘤细胞的耐化疗作用［8］。另外，有研究还表明，青蒿素与5-FU、吡柔比星、多柔比星等抗肿瘤药物联合应用，具有增强抗肿瘤作用。

5　展望

肿瘤作为严重威胁人类健康的主要疾病，一直以来都是医学界关注的重点，虽然近年来化疗新药不断推出，放疗技术日益成熟和发展，但肿瘤细胞的敏感性反而有所下降，并且化疗药物的毒副作用对患者机体的损伤严重，很多患者甚至不能坚持治疗。而青蒿素作为抗疟疾首推药物，在抗肿瘤方面同样具有显著作用，其不仅细胞毒性低，而且还能够逆转肿瘤细胞的耐化疗性，使肿瘤细胞重新对化疗药物具有敏感性，增加抗肿瘤作用。虽然目前青蒿素的抗肿瘤作用大多为动物实验和实验室试验，但我们相信，研制出新型抗肿瘤青蒿素药物，并应用于临床是抗肿瘤界日后努力的方向。

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Research and Clinical Prospect of Artemisinin Anti Tumor Mechanism

LIU Yue QU Zhongyu WAN Lixin The First Oncology Department， Nanyang Central Hospital， Nanyang He'nan 473000， China

Artemisinin， which has been used in clinical practice since 1973，has received good results in malaria treatment and is recognized as the most effective treatment for malaria in the world. In recent years， with the people of artemisinin research in-depth， it was found artemisinine possesses inhibition tumor vessel formation， delaying tumor cell growth cycle and promote tumor cell apoptosis， and increase the sensitivity to chemotherapy，has good anti-tumor effect. There have been many reports about the good performance of artemisinin in various kinds of tumor inhibition， and its clinical application prospect is broad.

Artemisinin， Anti tumor， Apoptosis， Mechanism

R285

A

1674-9308（2016）22-0143-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.22.093

河南省南阳市中心医院肿瘤一科，河南 南阳 473000