原发性食管小细胞癌诊断和治疗

王海军，韩泳涛

（四川省肿瘤医院胸外科，四川成都610041）

·胸心外科学专栏·

原发性食管小细胞癌诊断和治疗

王海军，韩泳涛

（四川省肿瘤医院胸外科，四川成都610041）

食管癌；小细胞癌；内分泌肿瘤；低分化型

原发性食管小细胞癌是食管癌中一种少见的病理类型，具有恶性程度高、易早期出现远处转移、预后差等特点。由于发病率低，因此文献报道多以个案为主，尽管诊疗技术在不断提高，但对于该种疾病的治疗效果仍然很不理想，且存在较多争议。

1 流行病学及组织病理学

食管神经内分泌肿瘤占所有胃肠道神经内分泌肿瘤的0.04%～4.6%[1]，在亚洲人群和西方人群中分别占所有食管癌的0.5%～5.9%和1%～2.8%，男女发病率为3.7～7∶1[2-3]，其形成原因可能与吸烟及Barrett食管炎有关。根据2010年WHO关于胃肠道神经内分泌肿瘤的分类方法，低分化神经内分泌肿瘤分为小细胞型、大细胞型和混合型。小细胞癌属于低分化神经内分泌癌的亚型，病理学上区别于大细胞型和混合型[4-5]。关于原发性食管小细胞癌的发生，目前多数学者比较认同来源于内胚层的食管基底上皮的全能干细胞，这种干细胞作为鳞癌、腺癌及小细胞癌共同前体细胞，似乎可以解释混合型食管小细胞癌的存在。此外，也有报道称食管小细胞癌来源于APUD细胞（Amine Precursor Uptake Decarboxylation cell）。虽然与小细胞癌肺癌有许多相似之处，但近年来病理学和临床资料逐渐显示出低分化神经内分泌癌很可能不同于小细胞肺癌[6]。

2 诊断

2010年WHO提出根据组织病理学特征（核分裂能力）或增殖指数（Ki-67）将胃肠道神经内分泌肿瘤分为低-中级别神经内分泌肿瘤（1～2级）和高级别（3级）神经内分泌癌（大细胞或小细胞型）。神经内分泌肿瘤的诊断主要依靠组织活检和免疫组织化学技术，其中嗜铭蛋白A（CgA）和突触素（Syn）是应用最多的神经内分泌标志，CgA不表达或仅少许表达于低分化神经内分泌肿瘤，而Syn可表达于所有的神经内分泌肿瘤，其他神经内分泌标志如CD56, E-钙黏素,P53等也被用于诊断神经内分泌肿瘤[7-8]。除此之外，FDG-PET、奥曲肽扫描等功能性影像学方法也被应用于临床诊断中，尤其是FDG-PET，据报道FDG-PET阳性和Ki-67以及WHO肿瘤分级之间有明显相关性，尤其是当Ki-67＞15%时，FDGPET的敏感性大于92%[9]。

3 分期及预后

目前国内外主要采用两种分期标准，即国际抗癌联盟（UICC）制定的TNM分期标准和美国退伍军人管理局肺癌研究组（VALSG）提出的局限期和广泛期的分期标准，食管鳞癌和腺癌主要采用TNM分期系统，而局限期和广泛期主要用于小细胞肺癌的分期。由于组织病理学特点相似，部分学者采用局限期和广泛期对原发性食管小细胞癌进行分期，究竟哪一种分期系统对于患者治疗更具有指导意义目前并没有专门的指南或共识。在预后方面，据报道，57%～66%的患者在诊断时已经出现远处转移，在不治疗的情况下大多数患者数周内死亡，提示在诊断时可能已经存在隐性转移灶[10-13]。Casas等[13]报道的199名食管小细胞癌患者中局限期与广泛期的中位生存时间分别为8 vs 3个月，且不同化疗方案是影响局限期患者生存率的重要因素，对于局限期患者，肿瘤＜5 cm、局部联合全身治疗与预后呈正相关，根据患者的身体状况选择合适治疗方案与广泛期患者的预后呈正相关。Ku等[14]报道的25例食管及食管胃结合部小细胞癌患者的总中位生存时间为19.8个月，局限期与广泛期患者分别为22.3 vs 8.5个月（P =0.02）。Chen等[15]报道的211例食管小细胞癌患者中，T1、T2、T3、T4期患者的中位生存时间分别为27.0 vs 19.0 vs 13.0 vs 8.0个月（P＜0.001）。其他文献报道的中位生存期从7～15.5个月不等。可见原发性食管小细胞癌即使经过治疗，预后仍然很差，也有报道显示混合型神经内分泌肿瘤较单纯型预后较好[2]。

4 治疗

4.1 化疗

食管小细胞癌的最佳治疗方案目前并不清楚，存在较多争议。由于组织学特点相似，大多数食管小细胞癌患者的治疗方案目前主要参照小细胞肺癌的治疗。主要包括单独全身治疗（化疗）及全身治疗联合局部治疗（放疗）。全身治疗首选以铂类为基础的联合化疗，化疗方案以铂类联合依托泊苷为标准一线方案，也可选择氨柔比星、伊立替康、氟尿嘧啶、博来霉素、卡培他滨、紫杉类等联合化疗方案[16]。Bennouna等[17]报道以顺铂为基础的化疗是治疗食管小细胞癌的首选。Chin等[18]的研究显示对于局限期和广泛期的食管小细胞癌患者，顺铂+伊立替康是一种有效的治疗方案，其反应率（RR）可达83%。Chen等[15]报道对于IIB期及Ⅲ期接受了新辅助/诱导化疗的患者较没有接受新辅助/诱导化疗的生存期更长（13.0 vs 6.1个月，P=0.003），而对于IV期患者，接受化疗的患者较未化疗者有更长的中位生存期（12.5 vs 4个月,P＜0.001）。一项来自日本的随机试验结果显示[19]，对于广泛期的小细胞肺癌患者，顺铂联合伊立替康的疗效优于顺铂+依托泊苷。对于一线化疗失败的患者，尤其是Ki-67＜55%～60%的患者[20]，也可尝试以替莫唑胺为基础的方案。可见，以顺铂+依托泊苷或顺铂联合伊立替康作为原发性小细胞食管癌的一线化疗方案已逐渐形成共识，对于一线方案化疗失败的患者及复发化疗如何选择方案目前报道较少。

4.2 治疗手术

考虑到食管小细胞癌早期可出现远处转移，是否应将外科治疗作为小细胞食管癌治疗方案的组成部分目前尚存在争议。据报道，食管神经内分泌肿瘤患者外科治疗后的中位生存时间在亚洲人群为3.1～19个月，而西方人群为5.3～20个月[3]。Casas等[13]研究显示手术+化疗较单纯手术明显提高了生存率（20 vs 5个月）。Kukar等[21]提倡将外科治疗作为食管小细胞癌治疗方案的组成部分。在日本，手术+化疗已成为局限期食管小细胞癌的一线治疗方案。而Chen等[15]报道对于I期和IIA期的食管小细胞癌患者，手术联合化疗与单独手术患者的中位生存期相似（29 vs 24个月，P=0.719），手术联合放化疗较手术联合化疗患者有更长的中位生存期（25.7 vs 12.5个月，P=0.236），但无统计学意义。然而，Ku等[14]研究显示采用和小细胞肺癌治疗相同的诱导化疗+放化疗的方案，患者可获得长期生存，因此他们认为若放化疗可以达到完全缓解，则外科治疗不是小细胞癌治疗方案中的必要组成分。在一项纳入126例结直肠高级别神经内分泌癌的回顾性研究中，手术治疗并未体现生存优势[12]。另一项包括1367例结直肠神经内分泌癌患者的回顾性研究也显示出外科治疗并未使小细胞癌患者生存获益（18 vs 14个月，P= 0.95）[22]。

4.3 放疗

放射治疗做为一种局部治疗的手段，除非患者情况特殊，否则很少单独应用，往往与全身化疗或手术联合进行，已经证实其较化疗后再行放疗可使患者获益。Chen等[15]研究显示放疗联合化疗较单独化疗可使原发性食管小细胞癌患者获得更长的中位生存期（13.2 vs 8.9个月,P=0.014）。在一项包括231例局限期小细胞肺癌患者的Ⅲ期研究中证实同步放化疗与序贯放化疗的中位总生存时间分别为27.2 vs 19.7个月[23]。化疗联合放射治疗已经被NCCN指南和许多组织赞同，可见放疗的作用得到了认同，同步放化疗毒副反应重，但是效果似乎好于序贯治疗。

5 展望

小细胞癌主要见于肺组织，肺外小细胞癌常见于唾液腺、咽喉部、食管、胃、胰腺、结肠、直肠、膀胱、胸腺、皮肤、乳腺及子宫等。原发性食管小细胞癌是食管疾病中一种极为少见的病理类型，McKeown早在在1952年首次报道了食管小细胞癌。与小细胞肺癌生物学特性相似，食管小细胞癌也具有恶性程度高、早期出现广泛转移、预后差等特点，患者大多在就诊时已经出现远处转移，即使在早期患者中，远处转移、多发转移也很常见，主要转移部位有肝、骨、脑、肾上腺、肺等。临床表现以进食吞咽梗阻和体重下降最常见，分布多位于中下段。其治疗目前大多参照肺小细胞肺癌的治疗方案。随着诊断水平的不断提高，国内外关于食管小细胞癌的报道也逐渐增多，但大多数文献为回顾性个案报道。由于食管小细胞癌的发病率极低，存在争议较多，尤其是最佳治疗。但有一点似乎得到了大家的认同，即单纯治疗（包括单纯化疗、放疗或手术）并不被推荐，个体化的综合治疗越来越被大家接受，化疗仍是综合治疗的基础，外科治疗的意义仍有异议，但预防性脑照射已被推荐用于预防脑转移[24]。目前要进行前瞻性完全随机对照试验十分困难，诸多争议有待于进一步联合多中心大样本进行研究证实。

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（2016-05-31收稿）

R735.1；R730.4

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.06.001

韩泳涛，男，教授。E-mail：hanyongt@yahoo.com.cn