替格瑞洛相关呼吸困难的机制与诊治

盛兆雪 综述 赵汉军 审校

(北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院心血管内科，北京 100037)



替格瑞洛相关呼吸困难的机制与诊治

盛兆雪 综述 赵汉军 审校

(北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院心血管内科，北京 100037)

1 替格瑞洛相关呼吸困难发生率及临床特点

服用替格瑞洛的呼吸困难发生率显著高于氯吡格雷[1-4]。替格瑞洛Ⅱ期临床试验DISPERSE和DISPERSE-2结果显示替格瑞洛导致呼吸困难的发生率为10%～20%，而氯吡格雷为0%～6.4%[2-3]。ONSET/OFFSET研究发现，稳定性冠状动脉疾病患者服用替格瑞洛、氯吡格雷和安慰剂时呼吸困难的发生率分别为38.6%、9.3%和8.3%。其中，由研究者确定的药物相关的呼吸困难发生率分别为24.6%、3.7%和0%[4]。RESPOND研究采用交叉设计，分析了替格瑞洛对氯吡格雷无反应者及两者换药后的血小板抑制作用。研究显示，替格瑞洛组有13%发生呼吸困难，而氯吡格雷组为4%[5]。PLATO研究共纳入18 000余例急性冠状动脉综合征(ACS)患者，其结果显示替格瑞洛组呼吸困难发生率为13%，而氯吡格雷组为7.8%[1]。一项针对以上五项研究的荟萃分析显示，服用替格瑞洛的呼吸困难发生率显著高于氯吡格雷(RR1.95,95%CI1.37～2.77)[6]。近期国内一项回顾性分析报道替格瑞洛相关呼吸困难的发生率为6.3%[7]。替格瑞洛相关呼吸困难呈剂量相关性[2-3]，其症状多轻微，在服药早期出现，为一过性、持续时间短暂，停药后可消失，但因此而导致的停药较为突出，替格瑞洛相关呼吸困难的停药率是氯吡格雷的近6倍[6]。

2 替格瑞洛相关呼吸困难的发生机制

ONSET/OFFSET的亚组研究[8]通过分析受试者用药前后或发生呼吸困难后的心电图、超声心动图、N末端B型利钠肽原和肺功能等数据发现，使用替格瑞洛后呼吸困难发生率高于氯吡格雷组和安慰剂组，但无论替格瑞洛组是否出现呼吸困难，其心肺功能均无显著改变。该研究还检测了各组治疗前后血清[HCO3-]，以除外酸中毒可能引发的呼吸困难。结果显示，使用替格瑞洛后受试者血清[HCO3-]未见显著下降，没有酸中毒的证据[8]。PLATO试验的亚组分析也发现，ACS患者的肺功能在使用替格瑞洛前后也无明显变化[9]。另外，ACS或稳定性冠状动脉疾病等患者往往合并多种基础疾病，如充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘等，这些疾病能引起明显的呼吸困难。不过，以稳定性冠状动脉疾病患者为对象的ONSET/OFFSET研究中排除了心源性呼吸困难和慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等肺源性呼吸困难的患者，结果仍显示替格瑞洛相关呼吸困难的发生率高于氯吡格雷和安慰剂组[4]。这些结果表明，替格瑞洛并不加重可能伴随的心肺基础疾病或者影响患者心肺功能进而引起呼吸困难。

2.1 替格瑞洛增加细胞外腺苷质量浓度导致呼吸困难

目前认为替格瑞洛可能是通过增加血浆腺苷质量浓度进而引发呼吸困难[2,4]。因为腺苷可以刺激肺迷走神经C纤维引起呼吸困难[10]，而不少研究均发现替格瑞洛可以增加血浆腺苷水平[2,4,11]。体内腺苷产生后会立刻通过红细胞及其他细胞膜上的核苷转运体摄取至细胞内[12-14]，这一过程主要通过两类核苷转运体介导，即钠离子依赖的集中型核苷转运体(sodium-dependent concentrative nucleoside transporter，CNT)2型和3型及非钠离子依赖的平衡型核苷转运体(sodium-independent equilibrative nucleoside transporter，ENT)1型和2型[15]。van Giezen等[16]研究了替格瑞洛对多种细胞株[包括人红细胞、人乳腺癌MCF-7细胞、马-达氏犬肾MDCK细胞和小鼠肝癌H4IIE细胞]摄取腺苷的影响，结果显示替格瑞洛能够剂量依赖性地抑制实验中4种细胞株摄取腺苷。其中，犬MDCK细胞株仅表达ENT1，而最终结果仍显示替格瑞洛能够抑制其摄取腺苷，这提示替格瑞洛可能是通过阻断ENT1抑制细胞对腺苷的摄取。随后，Armstrong等[17]使用cDNA转染技术构建分别表达ENT1、ENT2、CNT2和CNT3型的MDCK细胞，观察它们能否被替格瑞洛抑制从而减少对腺苷的摄取。结果显示，替格瑞洛对表达ENT1细胞摄取腺苷有抑制作用，其半抑制质量浓度(IC50)值为0.26 μmol/L。对于表达ENT2、CNT2或CNT3的细胞株，腺苷摄取并没有被替格瑞洛抑制，其IC50值均>10 μmol/L。该研究进一步检测了替格瑞洛与ENT1的亲和力，发现两者具有高亲和力(Ki=41 nmol/L)，从而证实了替格瑞洛能够通过阻断ENT1来减少细胞摄取腺苷。

另有研究表明，服用替格瑞洛患者的血清可以在体外抑制红细胞对腺苷的摄取[11]，提示口服治疗剂量的替格瑞洛所形成的血药质量浓度足够抑制细胞对腺苷的摄取，从而延长腺苷的半衰期使其血浆质量浓度增高。综上所述，替格瑞洛通过阻断细胞膜上ENT1，减少细胞摄取腺苷，使血腺苷质量浓度升高，进而刺激肺迷走神经C纤维引起呼吸困难。

此外，有研究发现替格瑞洛能够促进红细胞释放ATP进而降解为腺苷[18]。替格瑞洛还可以抑制腺苷脱氨酶减少腺苷降解[19]从而导致血腺苷质量浓度升高。不过，Bonello等[11]的研究发现替格瑞洛对腺苷脱氨酶无影响。因此，这两项机制还有待进一步研究。

2.2 替格瑞洛直接抑制神经元细胞P2Y12受体引起呼吸困难

Cattaneo等[20]认为，尽管替格瑞洛可以增加内源性腺苷的血浆质量浓度，但这并不是引起替格瑞洛相关呼吸困难发生的主要因素。其理由是：(1)双嘧达莫作为更强的ENT1抑制剂能够增加血腺苷质量浓度，但没有增加呼吸困难发生率的报道。(2)其他可逆性P2Y12拮抗剂如坎格瑞洛(cangrelor)和依诺格雷(elinogrel)并不能显著抑制ENT1，但仍能引发呼吸困难[18,21]。已知神经元细胞有P2Y12受体表达[22]，该受体受到刺激后可以减少神经元细胞cAMP的产生进而减少神经元细胞信号传导[23]，在此基础上，Cattaneo等[21]提出了替格瑞洛可能通过直接抑制感觉神经元上的P2Y12受体而增加神经信号传导，从而引发呼吸困难等兴奋样症状的假说。

2.3 替格瑞洛引起输血相关急性肺损伤样反应

Serebruany等[24]认为，替格瑞洛相关呼吸困难可能与其“可逆性结合P2Y12受体”的特性有关。替格瑞洛等可逆性抗血小板药物反复与血小板上P2Y12受体结合/解离，打乱了血小板内促生存蛋白B细胞淋巴瘤-XL和促细胞凋亡蛋白Bcl2拮抗/杀伤因子之间的平衡[25]，最终引起血小板过早凋亡和破坏。这些受到破坏的血小板被人体免疫防御系统当作外来物质，从而引发自身免疫防御反应；另外，受到破坏的血小板可能释放一些有毒物质而激活白细胞。这些反应可能引起输血相关急性肺损伤(transfusion-induced acute pulmonary injury，TRALI)样症状，包括呼吸困难。不过，Schror[26]对上述观点提出了质疑：(1)血小板因素在TRALI的发生中所占比重甚少。最新的研究数据显示血小板作为致TRALI的危险因素所占的比重为6%，并且即使输注“衰老”的血小板也并未增加TRALI的发生率[27]。(2)TRALI发生率要远远低于替格瑞洛相关呼吸困难发生率。据报道，TRALI的发生率为0.081‰(95%CI0.044‰～0.149‰)[27]，远远低于替格瑞洛相关呼吸困难的发生率[6]。(3)如果上述观点成立，其他具有可逆性作用于血小板受体的药物应该也会引起呼吸困难，但事实并非如此。比如，可逆性糖蛋白Ⅱb/Ⅱa 受体拮抗剂(如替罗非班、依替巴肽和阿昔单抗)未见报道会损坏血小板而引起呼吸困难。

3 替格瑞洛相关呼吸困难的诊断

呼吸困难是ACS患者的常见症状，患者也可能因心力衰竭、肺部感染和β受体阻滞剂的不良反应等引起呼吸困难加重而就诊。因此，替格瑞洛相关呼吸困难的诊断是一个排除性诊断，只有在排除了各种引起呼吸困难的原因，并且确认与服用替格瑞洛有明确的因果关系后才能做出诊断。替格瑞洛相关呼吸困难的典型临床特征包括[28]:(1)患者呼吸困难发生在用药以后，既往无类似症状发生。(2)呼吸困难不伴随有哮喘、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、胸痛及胸部紧缩感等表现。(3)呼吸困难多发生在安静时，与活动无关，不影响患者的运动耐量。(4)心肺查体及检查多无异常。替格瑞洛相关呼吸困难的明确诊断有赖于详尽的病史采集和体格检查，结合症状特点与心电图、胸部X线、超声心动图、呼吸功能和N末端B型利钠肽原等客观检查，同时需要同心肺疾病引起的呼吸困难进行鉴别。

4 替格瑞洛相关呼吸困难的治疗

近期有研究发现，作为腺苷拮抗剂的茶碱可以缓解替格瑞洛相关呼吸困难的程度[29]。此外，正在进行的TROCADERO试验将评价另一种腺苷拮抗剂即咖啡因(200 mg，每天2次口服)能否在不影响替格瑞洛抗栓活性的情况下缓解替格瑞洛相关的呼吸困难[30]。不过，目前临床还缺乏成熟有效的方法治疗替格瑞洛相关的呼吸困难。

替格瑞洛相关的呼吸困难多为一过性、持续数小时或者数天，其中大部分发生在用药的第一周。因此，如果临床情况允许，可以观察3～4 d视呼吸困难有无减轻，同时排除引起呼吸困难的心肺疾患。大部分患者对轻度呼吸困难可以耐受而无需停药。对于高危ACS患者，理应给予更强的抗血小板治疗，中断替格瑞洛换用其他P2Y12受体抑制剂可能给患者带来潜在的风险。PLATO试验的亚组分析显示，出现替格瑞洛相关呼吸困难的患者与无呼吸困难的患者相比，同样可以从继续服用替格瑞洛的治疗中获益[31]。因此，若患者呼吸困难的症状轻微可耐受，应继续给予替格瑞洛治疗。对于出现持续性、严重替格瑞洛相关呼吸困难的患者，须考虑停药并换用其他P2Y12抑制剂。目前国内临床可选择的药物只有氯吡格雷。RESPOND研究[5]显示，无论是在对氯吡格雷抵抗或不抵抗的患者，替格瑞洛较氯吡格雷都有更强的抗血小板聚集作用；当从氯吡格雷换成替格瑞洛治疗时，绝对血小板聚集抑制率增加了26.4%，而从替格瑞洛换成氯吡格雷时，绝对血小板聚集抑制率则下降了24.5%。因此，若将替格瑞洛更换为氯吡格雷，势必降低药物对血小板的抑制作用；而且，患者对氯吡格雷的反应存在差异，抗血小板的效果可能变得不确定。国内有学者[28]建议从替格瑞洛换为氯吡格雷的当天应当给予负荷剂量(300 mg)的氯吡格雷，然后给予每天75 mg的维持剂量；另外，降低抗血小板强度可能会使血小板功能恢复，特别是氯吡格雷低反应的患者是血栓事件(包括支架内血栓)的高危人群，建议患者在改服氯吡格雷5 d后进行血小板功能检测。

总之，替格瑞洛相关的呼吸困难在临床上较为常见，但其机制还不明确。可能的机制包括替格瑞洛增加细胞外腺苷质量浓度、替格瑞洛直接抑制神经元细胞P2Y12受体以及替格瑞洛引起的TRALI样反应。临床上替格瑞洛相关呼吸困难的诊断需要同ACS患者发生呼吸困难的其他原因进行仔细鉴别。替格瑞洛相关的呼吸困难对于多数患者可以耐受，无需停药；停药替换会使ACS高危患者的临床获益减少而风险增加，故停药需谨慎。对于少数持续性重度呼吸困难不能耐受者，建议停药替换过程中强化抗血小板治疗并监测血小板功能。

[1] Wallentin L,Becker RC,Budaj A,et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2009,361(11):1045-1057.

[2] Cannon CP,Husted S,Harrington RA,et al.Safety,tolerability,and initial efficacy of AZD6140,the first reversible oral adenosine diphosphate receptor antagonist,compared with clopidogrel,in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome:primary results of the DISPERSE-2 trial[J].J Am Coll Cardiol,2007,50(19):1844-1851.

[3] Husted S,Emanuelsson H,Heptinstall S,et al.Pharmacodynamics,pharmacokinetics,and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis:a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin[J].Eur Heart J,2006,27(9):1038-1047.

[4] Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease:The ONSET/OFFSET study[J].Circulation,2009,120(25):2577-2585.

[5] Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies:The RESPOND study[J].Circulation,2010,121(10):1188-1199.

[6] Caldeira D,Pinto FJ,Ferreira JJ.Dyspnea and reversibility profile of P2Y12 antagonists:systematic review of new antiplatelet drugs[J].Am J Cardiovasc Drugs,2014,14(4):303-311.

[7] 邵春丽,颜红兵,乔树宾,等.替格瑞洛相关呼吸困难的调查分析[J].中国介入心脏病学杂志,2015,23(2):85-88.

[8] Storey RF,Bliden KP,Patil SB,et al.Incidence of dyspnea and assessment of cardiac and pulmonary function in patients with stable coronary artery disease receiving ticagrelor,clopidogrel,or placebo in the ONSET/OFFSET study[J].J Am Coll Cardiol,2010,56(3):185-193.

[9] Storey RF,Becker RC,Harrington RA,et al.Pulmonary function in patients with acute coronary syndrome treated with ticagrelor or clopidogrel (from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes[PLATO] pulmonary function substudy)[J].Am J Cardiol,2011,108(11):1542-1546.

[10] Burki NK,Dale WJ,Lee LY.Intravenous adenosine and dyspnea in humans[J].J Appl Physiol (1985),2005,98(1):180-185.

[11] Bonello L,Laine M,Kipson N,et al.Ticagrelor increases adenosine plasma concentration in patients with an acute coronary syndrome[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(9):872-877.

[12] Headrick JP,Ashton KJ,Rose’meyer RB,et al.Cardiovascular adenosine receptors:expression,actions and interactions[J].Pharmacol Ther,2013,140(1):92-111.

[13] Headrick JP,Lasley RD.Adenosine receptors and reperfusion injury of the heart[J].Handb Exp Pharmacol,2009,193:189-214.

[14] King AE,Ackley MA,Cass CE,et al.Nucleoside transporters:from scavengers to novel therapeutic targets[J].Trends Pharmacol Sci,2006,27(8):416-425.

[15] Ward JL,Sherali A,Mo ZP,et al.Kinetic and pharmacological properties of cloned human equilibrative nucleoside transporters,ENT1 and ENT2,stably expressed in nucleoside transporter-deficient PK15 cells.Ent2 exhibits a low affinity for guanosine and cytidine but a high affinity for inosine[J].J Biol Chem,2000,275(12):8375-8381.

[16] van Giezen JJ,Sidaway J,Glaves P,et al.Ticagrelor inhibits adenosine uptake in vitro and enhances adenosine-mediated hyperemia responses in a canine model[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther,2012,17(2):164-172.

[17] Armstrong D,Summers C,Ewart L,et al.Characterization of the adenosine pharmacology of ticagrelor reveals therapeutically relevant inhibition of equilibrative nucleoside transporter 1[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther,2014,19(2):209-219.

[18] Ohman J,Kudira R,Albinsson S,et al.Ticagrelor induces adenosine triphosphate release from human red blood cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2012,418(4):754-758.

[19] Belchikov YG,Koenig SJ,Dipasquale EM.Potential role of endogenous adenosine in ticagrelor-induced dyspnea[J].Pharmacotherapy,2013,33(8):882-887.

[20] Cattaneo M,Schulz R,Nylander S.Adenosine-mediated effects of ticagrelor:evidence and potential clinical relevance[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(23):2503-2509.

[21] Cattaneo M,Faioni EM.Why does ticagrelor induce dyspnea?[J].Thromb Haemost,2012,108(6):1031-1036.

[22] Cattaneo M.The platelet P2Y12 receptor for adenosine diphosphate:congenital and drug-induced defects[J].Blood,2011,117(7):2102-2112.

[23] Malin SA,Molliver DC.Gi- and Gq-coupled ADP (P2Y)receptors act in opposition to modulate nociceptive signaling and inflammatory pain behavior[J].Mol Pain,2010,6:21.

[24] Serebruany VL.Viewpoint:reversible nature of platelet binding causing transfusion-related acute lung injury(TRALI)syndrome may explain dyspnea after ticagrelor and elinogrel[J].Thromb Haemost,2012,108(6):1024-1027.

[25] Mason KD,Carpinelli MR,Fletcher JI,et al.Programmed anuclear cell death delimits platelet life span[J].Cell,2007,128(6):1173-1186.

[26] Schror K.Reversible nature of platelet binding causing transfusion-related acute lung injury(TRALI)syndrome may explain dyspnea after ticagrelor and elinogrel—a hypothesis that remains unproven[J].Thromb Haemost,2012,108(6):1028-1030.

[27] Toy P,Gajic O,Bacchetti P,et al.Transfusion-related acute lung injury:incidence and risk factors[J].Blood,2012,119(7):1757-1767.

[28] 颜红兵,邵春丽,霍勇.要重视替格瑞洛相关的呼吸困难[J].中国介入心脏病学杂志,2015,23(1):2-4.

[29] Wittfeldt A,Emanuelsson H,Brandrup-Wognsen G,et al.Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans[J].J Am Coll Cardiol,2013,61(7):723-727.

[30] Lindholm D,Storey RF,Christersson C,et al.Design and rationale of TROCADERO:a trial of caffeine to alleviate dyspnea related to ticagrelor[J].Am Heart J,2015,170(3):465-470.

[31] Storey RF,Becker RC,Harrington RA,et al.Characterization of dyspnoea in PLATO study patients treated with ticagrelor or clopidogrel and its association with clinical outcomes[J].Eur Heart J,2011,32(23):2945-2953.

Mechanisms,Diagnosis and Treatment of Ticagrelor-related Dyspnea

SHENG Zhaoxue,ZHAO Hanjun

(DepartmentofCardiology,FuwaiHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100037,China)

中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金/院所青年科学基金(2012-F25)

盛兆雪(1990—)，在读硕士，主要从事急性心肌梗死的治疗研究。Email:shengzhaoxue@163.com

赵汉军(1972—)，副主任医师，博士，主要从事冠心病的诊断与治疗研究。Email:czhaohanjun@yahoo.com

2016-03-10

2016-04-02