鼻黏膜给药治疗外感高热刍议

王 锦 包 能 朱 垚



鼻黏膜给药治疗外感高热刍议

王 锦1包 能1朱 垚2△

鼻黏膜给药具有透过血脑屏障的特点，可用于脑部靶向给药，生物利用率高，适用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物，对于外感高热有很好的治疗效果。研究根据近年来相关文献资料，从历史沿革、中西医基础、已有研究进展和优缺点等方面，对鼻黏膜给药治疗外感高热的研究进展进行了整理分析与展望，认为随着科技发展、人们对血脑屏障认识的加深以及药物制剂技术的改善，鼻黏膜给药将有可能替代静脉注射等传统给药方式，成为一个较为理想的全身给药途径。

鼻黏膜给药；外感高热；中医药疗法

鼻黏膜给药是指在鼻腔内使用药物，药物通过鼻黏膜吸收而发挥局部、全身治疗及预防作用的治疗方式。鼻腔给药生物利用率高，适用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物，毒副作用小。鼻黏膜给药避免了肝脏首过效应，可直接通过鼻黏膜吸收进入体循环，具有吸收迅速、起效快的特点。药物以上鼻甲吸收的方式进入脑脊液，作用于中枢神经系统，因此鼻腔给药具有脑靶向性。鼻黏膜给药治疗外感高热具有独特的疗效，现就此问题作一综述。

1 鼻腔给药的历史沿革

1.1 传统文献溯源 从汉墓出土的熏笼器可以推测早在汉朝人们用熏笼器燃烧药物，产生的烟雾经鼻吸收作用于口鼻及肺脏发挥疗效。如东汉末年华佗用木鳖子三钱研末燃烧，并使患有肺虚咳嗽的病人吸其烟雾，如此五六次即愈。东汉张仲景在《金匮要略》中用“薤摘汁，灌鼻中”法治 “卒死”。龚廷贤于《万病回春》记载了吹鼻法治疗急性腰扭伤的名方“过街笑”(木香、麝香)。孙思邈在《千金要方》提到用“三炼酥，如鸡子黄，适寒温，灌鼻中，日再夜一”来治疗肺疡痈肿及咳血不止的病人[1]。诸多记载表明，经鼻腔给药治病古已有之，并有良好的疗效。

1.2 现代医学发展 1984年在美国New Jersey Brunswick召开了“全身用药的鼻腔给药途径”专题研讨会。1989年Frey等首次提出经鼻给药具有绕过血脑屏障直达中枢神经系统的优点。1991年在法国巴黎召开了“口颊及鼻腔给药作为静脉给药的替代的欧洲学术研究会”。1991年于日本东京召开的第十五届国际鼻科学大会上,各国专家讨论后认为鼻腔内给药为一个较理想的全身给药途径。2004年在中国苏州召开了“药物经肺部和鼻腔递送学术讨论会”。我国用于退热的小儿用安乃近滴鼻剂为国家八五科技攻关项目成果[2]。

2 理论基础

2.1 中医机制 外感高热是中医内科临床常见的急症之一，处理不及时可引起不良后果。它发病急骤，初起即有恶寒发热，无汗烦渴，咽痛咳嗽，大便干结等症候[3]。病因多样,包括风寒、风热、暑湿、秋燥、湿热、温毒以及疫病之邪；病机复杂，变化繁多，感邪太盛或治疗不力，会出现津气大耗，或动血生风，惊厥闭脱之变证。

故临证应尽快宣泄邪热毒气。肺主皮毛，鼻为肺窍，可将宣肺清热解毒之品滴入鼻内，促使邪气宣泄而出。早在宋代钱乙《小儿药证直诀》附方中有“青金丹……治一切惊风……目上视，手足搐搦，状候多端，用药……温水化滴鼻中”的外治法记载[4]。外治 “滴鼻法”，具有使用简单，价格低廉，见效迅速的特点，非常适合临床应用。滴鼻法既可以治疗鼻塞流涕等外邪引起的鼻局部的症状，又可以因药物吸收而产生出全身性的解热退热作用，对于年龄小不易接受肌肉注射的患者尤为适用。

2.2 生理构造 鼻腔为一顶窄底宽的狭长间隙，通过鼻中隔分为左右两侧，每侧鼻腔分为鼻前庭、固有鼻腔、鼻腔黏膜以及血管、神经和淋巴。鼻腔黏膜分为呼吸区和嗅区，呼吸区黏膜占鼻腔黏膜的大部分，黏膜内有大量分泌性腺体，并含有富含丰富的海绵状血窦，血流丰富，药物由此吸收进入体循环；嗅区黏膜位于中鼻甲内侧面游离缘以上及其相应的鼻中隔部分，药物可由此吸收进入脑脊液，从而进入中枢神经系统。

3 研究成果

3.1 复方柴胡滴鼻液 复方柴胡滴鼻液由柴胡、荆芥、辛夷3药相伍,具有疏风解表、清热解毒的功效，主治小儿感冒及高烧不退等。该药具有制备方法简便，吸收迅速，使用安全，患者无痛苦等优点。王建春等[5]对复方柴胡滴鼻液进行制备、检查和含量测定，对96例小儿感冒发热患者进行疗效观察，治疗组(用复方柴胡滴鼻液治疗)52例，有效率为94.2%。对照组(用安乃近滴鼻治疗)44例，总有效率为90.9%。经t检验有显著性差异(P<0.05)。

柴胡主要含柴胡皂苷、皂苷元A、挥发油，挥发油作用强、毒性小。柴胡具有解热、抗炎、镇痛、促进免疫功能、保肝利胆等作用；荆芥含薄荷酮、柠檬烯、挥发油等，具有解热镇痛、抗病毒微生物、止血等作用。辛夷含β-蒎烯、1，8-桉叶素及樟脑等成分，具有局部收敛、刺激和麻醉作用，亦具有抑菌、消炎等作用。三种药物制成滴鼻剂吸收迅速，方便易行，临床疗效可靠。

3.2 三解素滴鼻液 三解素滴鼻液[6]可治疗外感高热，该制剂由柴胡、金银花、连翘、青蒿等组成，经提炼成31%的蒸馏液。每次一侧鼻腔滴3～4滴，每0.5～1小时滴1次，退热效果较好。

金银花含绿原酸、异绿原酸、白果醇等，具有解毒、消炎、杀毒利尿等作用。连翘含苯乙醇苷类、五环三萜类、木脂体等，具有抗菌抗病毒、镇吐、解热抗炎等作用。青蒿含青蒿素、青蒿酸、青蒿烯等，具有抗菌、抗疟、解热、免疫等作用。制成蒸馏液经鼻腔给药退热迅速、疗效显著。

3.3 安乃近滴鼻剂 邹红梅等[7]将178例高热患儿依照不同降温方法分为扑热息痛口服组、安乃近滴鼻组和酒精擦浴组。扑热息痛口服剂量为10～15 mg/(kg·次)。安乃近滴鼻浓度为15%， <5岁者每次每侧鼻孔1～2滴，>5岁者适当加量，最大剂量不超过8mg/(kg·次)。经比较，安乃近滴鼻法降温速度更快，也避免了口服药对胃肠道的刺激和注射药的痛苦。

安乃近属于解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药。安乃近作用于体温调节中枢，使皮肤血管扩张，血流加速，出汗增加，散热加速而降低体温。安乃近滴鼻液已有成品，用于小儿因各种感染所引起的高热。其用法用量为：滴鼻：1岁以内一次1～2滴，1～3岁一次3～4滴，4～6岁一次4～5滴。一日4～6次滴后轻揉鼻翼2～3次。

4 优势与局限性

中医治疗外感高热经辨证后通常使用口服中药汤剂治疗，西医往往通过静脉注射抗生素的方法来控制病情。相比传统的口服或静脉注射而言，鼻黏膜给药的优势在于：①鼻黏膜内血管密布，于此处给药吸收迅速。药物吸收不经血脑屏障，提高了药物在脑内的生物利用度。②避免了肝脏的首过效应，药物无需在肠黏膜与肝脏被代谢，提高了进入体循环的药量，同时降低药物刺激胃肠道造成不良反应的发生率。③鼻黏膜给药方便，患者可自己定时定量使用滴鼻剂，提高了患者的依从性[8]。鼻腔给药吸收快，患者顺应性高，疗效好，是今后有可能替代口服和注射给药的途径之一。

鼻黏膜给药也有一定的局限性：①鼻腔给药的药物需具备以下特点，才能具有较为满意的吸收率：鼻黏膜给药分子量<1000、药物非解离状态、脂溶性药物更容易被鼻内吸收。②有鼻上皮异体代谢活性研究表明：鼻黏膜的酶屏障能产生一种“伪首过效应”。其包括第1相细胞色素P-450酶，这些酶能使吸入的污染物变成活性代谢物而诱发鼻肿瘤[9]。③鼻腔制剂会影响到鼻纤毛的运动，从而影响患者的耐受性；鼻纤毛的运动有一定的清除异物作用，影响了鼻腔内给药时药物在鼻腔内的保留[10]。④当鼻腔有局部疾病(过敏性鼻炎，慢性鼻炎等)时会削弱鼻子的正常生理功能，导致药物吸收缓慢。⑤鼻黏膜纤毛毒性。研究表明鼻腔给药存在的最大问题是其对鼻黏膜纤毛的毒性，轻度的刺激可能导致鼻炎，损伤内鼻，严重时还会造成出血、鼻窦炎、鼻中隔穿透、嗅觉丧失等[11]。经鼻给药的局限性，可通过开发剂型以及加强实验研究以减少药物对机体的伤害。

5 展望和思考

鼻腔给药以其起效迅速、使用简便、可避免药物胃肠道降解和肝脏首过效应、脑内生物利用度高、患者依从性好等特点受到广泛关注。鼻黏膜给药方式自古就有，起步最早，退热效果显著。治疗外感高热也应注意以下问题：①连续用药的问题。选择合理的给药间隔和给药次数进行评价，从而全面考察药物和制剂的鼻黏膜毒性。②加强对已知剂型的实验研究。上述三解素滴鼻液在临床退热效果显著，但仍需实验研究验证疗效。③因汤剂携带不便，口感欠佳，故中药新剂型的探索逐渐深入人心。鼻腔给药的方式也可以适当创新，改变原有的传统滴鼻方式，开启鼻腔给药新模式。在改变传统剂型时更应注意疗效的判定。同时对于传统方剂可多开发剂型，选择疗效更佳、更利于患者的方式。相信随着对血脑屏障的认识进一步加深，以及药物制剂技术的进一步提高，脑靶向给药以及脑部疾病的治疗将会取得更大的进展。

[1] 李刚,周晓媛,熊磊.经鼻给药研究进展[A].中华中医药学会儿科分会第三十一次学术大会论文汇编[C].北京：中华中医药学会,2014：656-659.

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[3] 焦扬,郝瑞福.外感高热的中医综合疗法[J].北京中医药大学学报,1996, 19(5):29-31.

[4] 刁本恕,刁灿阳,杨文贞.钱乙“浴体法”滴鼻法治疗小儿外感高热106例临床观察[J].中医外治杂志，2002，11(2):37.

[5] 王建春,柳春娣,潘金火.复方柴胡滴鼻液的制备及临床疗效[J].江苏药学与临床研究,2004,12(6):50-51.

[6] 周仲瑛,金妙文.中医内科急症学[M].北京：中国中医药出版社,2004:14.

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[8] 梁文权, 生物药剂学与药代动力学[M].北京：人民卫生出版社,2008:15-37.

[9] 李楠,叶英杰,杨明, 等.中药鼻腔给药系统研究现状[J].中药与临床,2011, 2(2):56-58.

[10] 吕莹,张栋,张超,等.鼻腔给药研究进展[J].天津中医药，2014, 31(12):766-768.

[11] 许关煜.鼻腔给药制剂研究进展[J].上海医药,2003,24(11):514-516.

六变者，表里寒热虚实也。是即医中之关键。明此六者，万病皆指诸掌矣。以表里言之，则风、寒、暑、湿、火、燥感于外者是也。以里言之，则七情、劳欲、饮食伤于内者是也。寒者，阴之类也。或为内寒，或为外寒，寒者多虚。热者，阳之类也。或为内热，或为外热，热者多实。虚者，正气不足也，内出之病多不足。实者，邪气有余也，外入之病多有余。六者之详，条列如下。

——明·张介宾《景岳全书·六变辩》

1.南京中医药大学第一临床医学院2011级(南京 210023);2.南京中医药大学周仲瑛工作室(南京 210023)

△通讯作者

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.19.016

1003-8914(2016)-19-2796-03

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2016-02-23)