肿瘤免疫逃逸的相关分子及其作用机制研究

吴　棪，陈乔尔

(安徽医科大学口腔医学院，安徽医科大学附属口腔医院综合科，安徽省口腔疾病研究中心实验室，安徽 合肥　 230032)



肿瘤免疫逃逸的相关分子及其作用机制研究

吴棪，陈乔尔

(安徽医科大学口腔医学院，安徽医科大学附属口腔医院综合科，安徽省口腔疾病研究中心实验室，安徽 合肥 230032)

摘要:免疫逃逸是肿瘤细胞逃避机体杀伤作用的重要途径。肿瘤细胞可通过多种途径逃避机体免疫系统的监视,如Fas/FasL(Fas Ligand)反击、诱导免疫细胞凋亡或者抑制免疫细胞增殖等。因此，该文对免疫逃逸的机制及相关分子进展进行研究，可能发现更为有效地治疗方法，缓解病人的痛苦。

关键词:肿瘤；免疫逃逸；淋巴细胞；Fas/FasL

肿瘤是严重危害人类健康的常见重大疾病，与机体的免疫系统息息相关。当机体发生肿瘤时，肿瘤细胞使自身不被免疫效应细胞杀伤,就是免疫逃逸[1-2]。充分认识促进肿瘤免疫逃逸的因素和肿瘤免疫逃逸的机制,有利于我们更好地提高机体免疫系统的监控识别的能力，并研究出切实可行的阻断肿瘤细胞免疫逃逸的方法。因此，本文将围绕近几年对肿瘤免疫逃逸的相关研究作一综述。

1 Fas/FasL系统与肿瘤细胞的相互作用

现经大量实验证明，抗肿瘤的机制是细胞周期阻滞及细胞凋亡，经典的凋亡途径有两条，即死亡受体通路和线粒体通路[3]。细胞凋亡可经由多种信号通路传导调控，如能通过激活肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor,TNFR)而触发细胞凋亡机制。TNFR与其相应的配体结合后，可通过信号通路的层层传递，介导细胞的凋亡。因此，我们可以经由增加肿瘤细胞的促凋亡基因、促使TNFR与其配体结合来抑制肿瘤生长，而肿瘤细胞也可以通过下调、失活死亡受体而抵抗凋亡。

Fas系统是目前研究较多信号转导系统，是一种重要的死亡受体。Fas主要以膜受体形式附于肿瘤细胞表面，其生理学上的配体FasL主要表达于激活的T淋巴细胞表面。Fas和FasL可特异性结合并传导凋亡信号，从而成功激活Fas表达阳性的细胞凋亡。Fas和FasL的结合是介导细胞凋亡的重要途径之一。正常情况下，Fas系统主要负责清除机体内生长过快的细胞群，是维持细胞增殖与凋亡平衡的重要力量[2]。肿瘤细胞一方面可以通过下调或沉默自身的Fas表达来进行免疫逃逸[4],另一方面可通过高表达FasL杀伤浸入肿瘤内部的T淋巴细胞[5]，躲避机体免疫系统的攻击，降低肿瘤细胞死亡率，达到促进肿瘤生长的目的[6]。

Paschall等[7]研究表明，Fas蛋白在人正常结肠组织中高表达，而在人原发性结肠癌组织中，Fas蛋白水平比正常结肠组织中低很多，而在人转移性结肠癌组织中，Fas蛋白通常全部丧失,这说明结肠癌可通过下调或沉默Fas的表达来逃避宿主的免疫杀伤作用。

刘颖等[8]对80例非小细胞肺癌和30例正常组织标本进行HE染色和免疫组化染色发现，肺癌组织细胞膜上的Fas表达水平较正常组织降低,推测肺癌细胞通过降低Fas的表达来削弱免疫效应细胞的杀伤作用，这是肿瘤细胞逃避宿主免疫攻击的重要途径。方丽等[2]通过对口腔鳞癌组织的研究发现: 随着恶性程度的增加，FasL表达增加,癌细胞凋亡率下降，TIL 凋亡率上升，说明口腔肿瘤中也存在着Fas系统介导的肿瘤免疫逃逸。

Wang等[9]将人肺癌细胞株A549与Jurkat(一种实验中常用的免疫效应细胞)细胞以不同比例共培养，发现随着A549/Jurkat比例逐渐增大，Jurkat细胞凋亡率明显增加，而A549细胞凋亡率明显降低，各组间存在着显著差异，提示A549促进了Jurkat细胞的凋亡，同并使其自身发生免疫逃逸。

2 肿瘤细胞与T淋巴细胞的相互作用

免疫监视是指宿主的免疫系统识别、杀伤体内变异细胞,达到防止肿瘤发生、保护宿主的目的。自1909年由Ehrlich提出后，大量学者对这一学说进行深入探索，并不断有学者补充完善[10]。机体杀伤肿瘤细胞主要是通过细胞免疫，其中T淋巴细胞是细胞免疫的重要部分。T淋巴细胞抗原受体识别癌细胞抗原分子并与之结合,使T淋巴细胞被激活。肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)表面可同时表达Fas和FasL,一方面TIL可以通过表面表达的FasL与肿瘤细胞Fas结合杀伤肿瘤细胞，另一方面其表面也可普遍表达Fas，经过肿瘤抗原活化、T细胞抗凋亡因子减少等生理过程，使得浸润入肿瘤的T细胞对肿瘤的FasL敏感性提高，从而导致T淋巴细胞的死亡，造成免疫逃逸。T淋巴细胞也可通过表面高表达FasL与靶细胞的Fas结合，诱导靶细胞凋亡[7,11-13]。

T细胞可被能结合抗原肽的T细胞受体激活, 这些抗原肽也称肿瘤相关抗原(tumor-associated-antigen，TAA)，由主要组织相容性复合物(MHC)分子呈递[14]。T细胞识别监视肿瘤细胞分两种方式,第一种是由MHC-Ⅰ类分子向CD8+T细胞递呈抗原, 活化后形成细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte，CTL),进而由被激活的肿瘤坏死因子诱导凋亡配体(TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL)和穿孔素(PFP)/颗粒酶(Gzms)杀伤靶细胞;第二种是由MHC-Ⅱ类分子将抗原呈递给CD4+T细胞,活化的CD4+T细胞增多,增强了机体对肿瘤的免疫识别功能,同时作用于MHC-Ⅰ类分子,提高CTL的识别能力[15]。肿瘤细胞主要是通过降低或缺失MHC-Ⅰ类分子逃避CTL的杀伤作用，这种现象可在多种人和鼠源性肿瘤中发现[15-16]。体内和体外实验表明，肿瘤细胞可以通过表达丝氨酸蛋白激酶抑制剂PI-9/SPI-6,从而干扰穿孔素/颗粒酶途径抵抗CTL的杀伤作用[14]。

刘颖等[8]发现，非小细胞肺癌中TIL高浸润组 FasL表达低于TIL低浸润组，说明肿瘤细胞可通过高表达FasL诱导TIL凋亡，从而减少TIL对其的杀伤作用，使局部免疫细胞功能降低来躲避免疫系统的攻击，从而使得肿瘤发生发展。

然而并非所有T细胞都可以对肿瘤起杀伤作用。CD4+CD25+Foxp3+即调节性T细胞(Treg)是T细胞的亚群，现已证实，Treg能动态调节机体的免疫功能，抑制自身免疫反应，因此，它被认为可以促进肿瘤生长，在肿瘤免疫中起负向调控的作用[17-18]。白细胞介素-10(IL-10)是维持Treg细胞功能的重要细胞因子，能协助初始T淋巴细胞分化为Treg细胞，因此，Treg细胞可以通过与各种分子的联合效应影响机体免疫功能[19-20]。肿瘤可以导致T细胞亚群改变，外周T细胞功能严重受损，促使T细胞的凋亡从而使机体产生免疫抑制[12]。研究表明，不同肿瘤患者外周血及肿瘤局部组织中Tregs含量比正常组织中要高，说明Treg的含量上升或许会影响肿瘤患者外周的免疫环境，削弱了肿瘤免疫效应，加速了肿瘤的生长[21]。

肿瘤也可通过低表达或不表达某些能激活T细胞的分子，降低活化T细胞的识别能力，从而削弱其杀伤作用。这种机制可见于头颈鳞状细胞癌，肺癌，前列腺癌[22]，除此之外，肿瘤细胞(如黑色素瘤，乳腺癌，肾癌等)表面可大量表达程序性死亡受体PD1，并与活化T细胞内其配体特异性结合，导致大量T细胞死亡，发挥其负向免疫调控的作用[23-24]。

3树突状细胞与肿瘤细胞的相互作用

树突状细胞(dendritic cell，DC) 是最强大的抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC)能够激活T 淋巴细胞，产生CTLs，启动早期免疫反应，在机体抗肿瘤过程中起重要作用[25]。未成熟的DC可通过摄取抗原或接受某种刺激而成熟,成熟DCs可通过高表达MHC类分子、共刺激分子和粘附分子激活T淋巴细胞，形成特异性 CTLs，从而直接杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长[26]。而肿瘤可以直接诱导DC凋亡，或干扰DC分化，通过释放IL-10、VEGF等细胞因子，减弱或抑制DC的免疫效应[27]。贾建军等[28]通过对子宫内膜癌患者和正常人子宫内膜中肿瘤浸润树突状细胞(tumor infiltrating dendritic cells，TIDC)的凋亡情况进行比较，发现子宫内膜癌组织TIDC的凋亡率显著高于正常子宫内膜组织，且具有统计学差异，说明肿瘤细胞可通过杀伤TIDC，减少自身的凋亡。研究显示，肿瘤细胞也可通过改变肿瘤微环境影响DC的分化和免疫功能，使体内的APC不能有效地提呈肿瘤抗原活化初始型T淋巴细胞，机体对肿瘤抗原免疫耐受或者应答减少从而逃避免疫监视[29-31]。肿瘤微环境中存在的大量细胞因子可通过激活其相应配体或阻碍前体DCs分化为DC来影响DCs发挥正常免疫功能[32]。所以我们可以认为，各类肿瘤不仅会因其自身的作用而发生和发展,还与宿主免疫微环境等因素密切相关。

4 免疫因子与肿瘤细胞免疫逃逸

目前已发现机体的免疫抑制和多种细胞因子的作用有关，如 TGF-β、VEGF、IDO、COX-2等[12]。肿瘤细胞可通过分泌相关细胞因子诱导正常宿主细胞发生免疫抑制，使机体免疫功能降低，发生免疫逃逸。

4.1转化生长因子 β(TGF-β)TGF-β广泛存在于人和动物体内，能抑制免疫功能，并能调控多种细胞的增殖与凋亡。体外实验中发现，DC能显著促进T淋巴细胞的增殖能力，而经TGF-β诱导后的DC促进T淋巴细胞增殖分化的能力显著下降。IL-12主要参与细胞免疫，能增强自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)对肿瘤细胞的杀伤作用，并与其协同对抗肿瘤[33]。TGF-β一方面可抑制某些免疫细胞因子如IL-12的作用从而抑制IL-12介导的T细胞增殖,瘤内高水平的TGF-β可以使T细胞处于无应答状态[14,34]，另一方面可抑制淋巴细胞分泌具有杀伤效应的分子从而抑制CTL的杀伤活性[35]。实验表明，荷瘤小鼠血清中免疫增强细胞因子IL-2较正常小鼠中少，免疫抑制细胞因子TGF-β很多；IL-2可刺激T淋巴细胞增殖分化， TGF-β通过抑制IL-2来减弱T淋巴细胞的作用[12，36]。TGF-β是一类多功能的细胞因子，研究发现，TGF-β在肿瘤的发生发展中起双向调控的作用。TGF-β一方面对机体的免疫系统产生抑制，同时可保护肿瘤细胞，使其不被免疫细胞杀伤[37]。TGF-β的存在可显著促进IL-10的分泌，从而降低DC的表面分子如MHC-Ⅰ及CD80等的表达，抑制DC的分化成熟，使其无法激活T细胞，无法杀伤肿瘤细胞，从而发生免疫逃逸[38]。因此，阻断TGF-β的信号传导过程或者避免其产生，应该可以达到抑制肿瘤生长的目的。

4.2血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)肿瘤细胞通过血管从体内攫取生长所需物质，同时也经由血管向机体传递肿瘤细胞并在机体的其他部位继续生长，这就是所谓的肿瘤转移。实验证明，VEGF由大多数肿瘤产生，能促进血管内皮细胞的增殖、发展。吕坤聚等[39]发现，VEGF在非小细胞肺癌中高表达，提示非小细胞肺癌的生长进程与VEGF的作用密切相关。Han等[40]在对胃癌的研究中发现胃癌组织中VEGF的水平增高，且表达水平与肿瘤恶性程度呈正相关。何彦丽等[41]对肿瘤小鼠和正常的小鼠进行研究，发现肿瘤组小鼠VEGF水平明显高于对照组，说明肿瘤组织内VEGF水平升高，使机体免疫功能下降，同时也促进了肿瘤间质血管的生成，使肿瘤得以快速生长。

4.3吲哚胺-2，3-双加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenase，IDO)IDO是一种负向免疫调节因子，它不仅能将色氨酸分解为多种代谢物从而终止有效的T细胞作用[42]，也可以诱导Tregs，介导免疫逃逸。迄今为止，IDO已经被发现表达在一些原发性肿瘤如胃癌、结肠癌、肾细胞癌和一些肿瘤细胞系中[14]。

在对非小细胞肺癌、卵巢癌等肿瘤组织的研究中发现，IDO与肿瘤恶性程度有关联[43-44]。研究证实，IDO在原发性中粒细胞中存在过度表达，使色氨酸严重缺乏，G1期的T细胞对色氨酸缺乏极为敏感，因此，T细胞不能正常增殖，另一方面，色氨酸毒性代谢产物可以使T细胞凋亡,导致免疫逃逸[43]。

4.4环氧合酶-2(COX-2)正常生理情况下一般不表达COX-2，但在炎症、肿瘤等病理状态下，受炎性刺激物、损伤和致癌物质等促炎介质诱导后，呈表达增高趋势，参与多种病理生理过程，而且还可促进肿瘤血管的生成，并可抵御凋亡[45]。COX-2在多种恶性肿瘤细胞及组织中的高表达,而在正常组织中低表达，且与肿瘤病理级别及增殖呈正相关[46]。COX-2的表达增加前列腺素E(PGE)的合成,产生炎性介质，并刺激bcl-2蛋白表达,抑制细胞凋亡,从而促进肿瘤生长，也可通过上调黏附因子、基质金属蛋白酶等促进肿瘤细胞增殖[47]。

5小结

肿瘤微环境与肿瘤免疫逃逸是目前肿瘤研究领域的两大热点问题。国内外大量研究均已证实，局部微环境中促炎因子的长期存在和反复的炎症反应可能促进肿瘤的形成、增长和浸润转移过程，肿瘤微环境相关免疫细胞因子参与了肿瘤的免疫逃逸，但其作用机制尚未清楚。活化免疫细胞既是机体抗肿瘤免疫的主要效应细胞，同时也可能介导并促进了肿瘤免疫逃逸。肿瘤细胞的生物学特性比较复杂，它可以在各个水平抑制或逃避机体免疫系统的杀伤作用如对自身抗原进行修饰、改变肿瘤微环境等[20，48-49]。肿瘤的免疫逃逸机制还未明确,涉及包括死亡受体，T淋巴细胞,DC,各种抑制性的细胞因子如IL-6、TGF-β和IL-12等。何彦丽等[41]在对荷瘤小鼠的研究实验中发现，枸杞多糖用药组肿瘤组织内VEGF的水平有明显的下降,说明枸杞多糖可以降低机体内VEGF的水平，增加免疫系统的杀伤作用,从而抑制肿瘤的生长，这一药物以及中药治疗也可深入研究并考虑应用到肿瘤患者体内。方丽等[50]用针对FasL的反义寡核苷酸处理舌鳞癌细胞Tca8113细胞，发现舌鳞癌细胞的生长受到明显抑制，这对舌鳞癌的治疗方法有一定的指导意义。同时，我们也考虑是否可以用特异性miRNA从基因的角度阻断免疫逃逸。Duraiswamy等[51]研究发现,阻断PD-1/PD-L1通路能使TIL增殖，减少免疫逃逸，以重新激活免疫系统对肿瘤的杀伤作用，这也可成为我们以后研究的一个方向[52]。“DC细胞生物免疫疗法”是基于分子生物学、细胞学、生物免疫学等理论基础的一种新型肝病治疗方法，可在体外通过多种细胞因子诱导冲击DC，使其成熟，加工处理后将其回输人体，从而有效激活初始型 T 细胞，提高机体抗肿瘤免疫效应，打破慢性乙肝病毒感染者的免疫耐受状态，使患者产生针对乙肝病毒的特异性抗体，来对抗和攻击乙肝病毒。我们可以考虑将这种疗法运用到其它肿瘤的治疗中，并将这种方法与传统方法结合，也许可减轻患者的痛苦，提高肿瘤患者的治愈率，值得我们深入研究。T细胞与肿瘤的发生发展关系密切，随着对这方面认识的加深，我们可以研究相关的抗原肽疫苗，为抗肿瘤治疗增加一个可选方案。查阅文献可知，许多头颈部肿瘤微环境中均存在不同种类的免疫抑制因子,它们在肿瘤细胞中的表达及在患者体液中的表达变化情况，可让我们进行检测监控，从而了解肿瘤恶性程度的变化情况，并为头颈部肿瘤的生物治疗提供新思路[53]。我们对肿瘤免疫逃逸的认识远远不够，但是对免疫逃逸的机制及相关分子进展的研究，可能彻底阐明肿瘤免疫逃逸的产生机制，并探索出有效的免疫治疗方法。

参考文献:

[1]张晶,谢幸,叶大风.黏附分子与肿瘤免疫逃逸[J].实用肿瘤杂志,2004,19(5):449-452.

[2]方丽,陈乔尔.FasL的反义基因在肿瘤治疗中的作用[J].安徽医药,2013,17(3):370-372.

[3]李雪,周赟,陈蕾.β-榄香烯主要抗肿瘤机制及在非肿瘤性疾病中的研究进展[J].安徽医药,2015,19(8):1429-1432.

[4]孙麟,陈乔尔.Fas/FasL凋亡系统与肿瘤免疫逃逸研究进展[J].医学综述,2008,14(6): 833-835.

[5]Perez-Cruz I,Carcamo JM,Golde DW.Caspase-8 dependent trail-induced apoptosis in cancer cell lines is inhibited by vitamin C and catalase[J]. Apoptosis, 2007,12(1):225-234.

[6]Chen L, Park S, Hau A,et al.CD95 promotes tumor growth[J]. Nature,2010,465(7297):492-496.

[7]Paschall AV,Yang D,Lu C,et al.H3K9 Trimethylation Silences Fas Expression To Confer Colon Carcinoma Immune Escape and 5-Fluorouracil Chemoresistance[J].J Immunol,2015,195(4):1868-1882.

[8]刘颖,吴金如,高元勋.Fas、FasL在非小细胞肺癌中的表达及其与肿瘤免疫和细胞凋亡的关系[J].西安交通大学学报,2011,32(1):6-9.

[9]王红梅，张国强，戴纪纲，等.人淋巴瘤细胞Jurkat通过Fas/FasL途径抑制人肺癌细胞A549的免疫逃逸[J].中国肺癌杂志, 2010,13(7):681-685.

[10] Ramsay AG.Immune checkpoint blockade immunotherapy to activate anti-tumour T-cell immunity[J].Br J Haematol,2013,162(3):313-325.

[11] Ibrahim R,Frederickson H,Parr A,et al.Expression of FasL in squamous cell carcinomas of the cervix and cervical intraepithelial neoplasia and its role in tumor escape mechanism[J].Cancer,2006,106(5):1065-1077.

[12] 宋彦,朱喜科.肿瘤免疫逃逸机制的研究新进展[J].现代肿瘤医学,2011,19(6):1230-1234.

[13] 孙麟,陈乔尔.Fas/FasL凋亡系统与肿瘤免疫逃逸研究进展[J].医学综述,2008,14(6):833-835.

[14] 任一鑫,张嘉宁.肿瘤逃避T细胞免疫监视的研究进展[J].中国免疫学杂志,2014,30(8):1124-1128.

[15] 朱建蒙.肿瘤免疫逃逸与T淋巴细胞关系的研究进展[J].生物技术世界,2015(12):289.

[16] Seliger B,Kiessling R.The two sides of HER2/neu: immune escape versus surve- illance[J].Trends Mol Med,2013,19(11):677-684.

[17] Dons EM,Raimondi G,Cooper DK,et al.Induced regulatory T cells: mechan- isms of conversion and suppressive potential[J].Hum Immunol,2012,73(4):328-334.

[18] Curiel TJ,Coukos G,Zou L,et al.Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival[J].Nat Med,2004,10(9):942-949.

[19] Liu G,Ma H,Qiu L,et al. Phenotypic and functional switch of macrophages induced by regulatory CD4+ CD25+ T cells in mice[J]. Immunol Cell Biol, 2011,89(1):130-142.

[20] 潘桃,刘杞,孙航,等. 调节性T细胞在肝再生增强因子免疫抑制机制中的作用研究[J].第三军医大学学报,2014,36(11):1194-1198.

[21] DeLeeuw RJ,Kost SE,Kakal JA,et al.The prognostic value of FoxP3+ tumor-infiltrating lymphocytes in cancer: a critical review of the literature[J]. Clin Cancer Res,2012,18(11):3022-3029.

[22] 陈海,毛建平.肿瘤免疫逃逸与T淋巴细胞关系的研究进展[J].中国生物工程杂志, 2012,32(10):86-92.

[23] Gianchecchi E,Delfino DV,Fierabracci A.Recent insights into the role of the PD-1/PD-L1 pathway in immunological tolerance and autoimmunity[J].Autoimmun Rev,2013,12(11):1091-1100.

[24] Sun S, Fei X, Mao Y,et al.PD-1(+) immune cell infiltration inversely correlates with survival of operable breast cancer patients[J].Cancer Immunol Immunother,2014,63(4):395-406.

[25] Strome SE,Voss S,Wilcox R,et al.Strategies for antigen loading of dendritic cells to enhance the antitumor immune response[J].Cancer Res,2002,62(6):1884-1889.

[26] 焦庆昉, 易发平, 陈全,等.树突状细胞疫苗的制备及其体外诱导细胞毒性T淋巴细胞对宫颈癌CaSki细胞的杀伤作用[J].肿瘤,2011,31(2):106-110.

[27] Pinzon-Charry A,Ho CS,Maxwell T,et al.Numerical and functional defects of blood dendritic cells in early-and late-stage breast cancer[J].Br J Cancer,2007, 97(9):1251-1259.

[28] 贾建军，王自能，刘革修,等. 肿瘤浸润性树突状细胞在子宫内膜癌中的凋亡及其Fas、FasL表达意义[J].南方医科大学学报，2011,31(10):1693-1696.

[29] Zheng Q,Long J,Jia B,et al.Transforming growth factor-β1 deteriorates microrheological characteristics and motility of mature dendritic cells in concentration-dependent fashion[J].Clin Hemorheo Microcirc,2014,56(1):25-40.

[30] Schreiber RD,Old LJ,Smyth MJ.Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion[J].Science,2011,331(6024):1565-1570.

[31] Xu X,Zeng Z,Yao W,et al.Biomechanical alterations of dendritic cells by co-culturing with K562 CML cells and their potential role in immune escape[J].J Biomech,2010,42(12):2339-2347.

[32] 胡祖权,夏雪,杨晓芳,等.基于树突状细胞的抗肿瘤免疫治疗[J].贵阳医学院学报,2014,39(6):783-787.

[33] Dowell AC,Oldham KA,Bhatt RI,et al.Long-term proliferation of functional human NK cells, with conversion of CD56(dim) NK cells to a CD56 (bright) phenotype, induced by carcinoma cells co-expressing 4-1BBL and IL-12[J]. Cancer Immunol Immunother,2012,61(5):615-628.

[34] Connolly EC,Freimuth J,Akhurst RJ,Complexities of TGF-βtargeted cancer therapy [J].Int J Biol Sci, 2012,8(7):964-978.

[35] 张银粉,周航.肿瘤的免疫逃逸机制研究进展[J].免疫学杂志,2011,27(4):346-368.

[36] Li M, Sanjabi S,Richard A,et al.Transforming Growth Factor-β Controls Development, Homeostasis, and Tolerance of T Cells by Regulatory T Cell -Dependent and -Independent Mechanisms[J].Immunity,2006,25(3):455-471.

[37] Kim S,Buchlis G,Fridlender ZG,et al.Systemic blockade of transforming growth factor-beta signaling augments the efficacy of immunogene therapy[J].Cancer Res,2008,68(24):10247-10256.

[38] 张向萍,张洪涛,修春明,等.抑制COX-2/PGE2通路对胶质瘤细胞免疫抑制因子表达的影响[J].中国老年学杂志,2012,32(24):5482-5483.

[39] 吕坤聚,赵统,蒋悍东.NF-κB、VEGF在非小细胞肺癌中的表达及其与肿瘤血管形成的研究[J].中国组织化学与细胞化学杂志,2013,22(1):59-62.

[40] Han FH,Li HM,Zheng DH,et al.The effect of the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF)-C and VEGF receptor-3 on the clinical outcome in patients with gastric carcinoma[J]. Eur J Surg Oncol,2010,36(12):1172-1179.

[41] 何彦丽,应逸,王斌,等.枸杞多糖对荷瘤小鼠免疫抑制因子VEGF、TGF-β1水平的影响[J].中药药理与临床,2005,21(5):28-29.

[42] Grohmann U,Fallarino F,Puccetti P.Tolerance, DCs and tryptophan: much ado about IDO[J].Trends Immunol,2003,24(5):242-248.

[43] Pan K,Wang H,Chen MS,et al.Expression and prognosis role of indoleamine 2,3-dioxygenase in hepatocellular carcinoma[J].J Cancer Res Clin Oncol,2008,134(11):1247-1253.

[44] 王慧,潘科,夏建川. IDO和CD4+CD25+调节性T细胞在肿瘤免疫逃逸中相互作用的研究进展[J].癌症,2009,28(2):221-224.

[45] Liu B, Qu L,Yan S.Cyclooxygenase-2 promotes tumor growth and suppresses tumor immunity[J].Cancer Cell Int,2015，15(1):106.

[46] 张洪涛,修春明,田苗,等.环氧化酶-2和表皮生长因子受体在星形细胞瘤中表达的意义[J].中国医师杂志,2010,12(2):185-187.

[47] Tabernero J.The role of VEGF and EGFR inhibition: implications for combining anti-VEGF and anti-EGFR agents[J]. Mol Cancer Res,2007,5(3):203-220.

[48] 阎永贞,那可,魏晓东,等.肿瘤免疫逃逸机制的研究进展[J].复旦学报(医学版)，2013,40(5):619-624.

[49] 梁雪,陈祥彬,李广平.肿瘤免疫逃逸机制研究进展[J].生命的化学，2015,35(4):504-508.

[50] 方丽，陈乔尔，任翠平,等. FasL反义寡核苷酸对舌鳞癌细胞Tca8113增殖和凋亡的影响[J].安徽医科大学学报，2012,47(11):1300-1303.

[51] Duraiswamy J,Freeman GJ,Coukos G.Therapeutic PD-1 pathway blockade augments with other modalities of immunotherapy T-cell function to prevent immune decline in ovarian cancer[J].Cancer Res,2013,72(23):6900-6912.

[52] Herbst RS,Soria JC,Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients[J].Nature,2014,515(7528):563 -567.

[53] 杨彦忠,李进让,张燕.肿瘤免疫抑制因子与头颈部肿瘤[J].临床耳鼻咽喉科杂志，2005,19(12):573-576.

Mechanism and related molecules of tumor immune escape

WU Yan, CHEN Qiao-er

(StomatologicHospital﹠College,AnhuiMedicalUniversity，KeyLaboratoryofOralDiseasesResearchofAnhui,Hefei,Anhui230032，China)

Abstract:Immune escape of tumor cells is an important way to evade the body’s killing.Tumor can adopt different mechanisms of immune escape，such as Fas/ FasL(Fas Ligand) counterattack, inducing immune cell apoptosis，immune cell proliferation inhibition，etc.Studies on the mechanism of immune escape and its related molecules make it possible to find more effective treatments to relieve pain of cancer patients.

Key words:tumor;immune escape;lymphocyte;Fas/FasL

(收稿日期:2015-12-09，修回日期:2016-02-20)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.04.003

通信作者:陈乔尔，男，教授，硕士生导师，研究方向:口腔颌面部肿瘤，E-mail:chqe0111@163.com

基金项目:安徽省自然科学基金(No 1508085MH155)