胰岛移植在脆性糖尿病中的治疗价值

张梅，杨涛（南京医科大学第一附属医院内分泌科，江苏 南京 210029）

脆性糖尿病患者由于胰岛β细胞功能衰竭，表现为血糖极不稳定、昼夜波动大、不易控制、容易发生不可预测的高血糖酮症酸中毒和低血糖严重影响患者的生活质量［1-6］。主要见于1型糖尿病和一些胰岛功能近乎衰竭的晚期2型糖尿病患者中。临床分为持续高血糖和酮症酸中毒（59%）、反复低血糖（17%）及两种情况合并存在（24%）这3种类型［6］。研究表明，脆性糖尿病患者肾病及自主神经病变的发生率显著升高，更容易发生视网膜病变且需进行激光治疗［7］。诊断脆性糖尿病应注意排查影响血糖水平的病理因素，如隐匿性感染、甲状腺功能减退、肾上腺功能不全、垂体功能紊乱、消化系统疾病等［5］。另外，还需要排查人为因素，如患者的不良生活方式及对治疗的疏忽大意［5］。

脆性糖尿病的传统治疗方法主要是对患者血糖水平自我控制的教育和胰岛素强化治疗。近年来，随着医疗技术的改善和提高，胰岛β细胞替代疗法取得了一些可喜的临床效果，尤其是胰岛移植为脆性糖尿病患者带来了治愈希望。本文对胰岛移植在脆性糖尿病患者中的治疗价值进行简要综述。

1 脆性糖尿病的治疗方法比较

1.1 糖尿病教育与胰岛素强化治疗∶在医生的帮助下，患者要逐渐认识到影响血糖水平的食物、运动和生活方式等因素，医生根据患者的日常习惯制定合适的治疗计划。胰岛素强化治疗主要包括多次胰岛素皮下注射和胰岛素泵持续皮下注射。胰岛素泵以接近生理性分泌胰岛素的方式持续皮下输注胰岛素，其应用越来越广泛。无论是成年还是儿童脆性1型糖尿病，胰岛素泵比胰岛素注射治疗改善糖化血红蛋白的效果更显著［8-9］。

1.2 胰腺移植与胰岛移植∶部分脆性糖尿病患者经胰岛素强化治疗后血糖水平仍无法控制在理想范围内，此时可考虑胰腺移植或胰岛移植。胰腺移植治疗糖尿病已有50多年的历史。脆性1型糖尿病患者单独肾移植的移植物5年存活率为10%，胰肾联合移植的10年存活率可达59%［10］。尽管胰腺移植取得了一定临床成果，但胰腺移植后外科并发症的发生率仍然很高。将移植物外分泌液引流到小肠或膀胱的负担及终身服用免疫抑制剂限制了儿童、青少年及患有心血管疾病的成年患者选择胰腺移植。目前，胰腺移植仍只适用于成年患者，且通常联合肾移植［11］。胰岛移植是另一种β细胞替代疗法，与全胰腺移植一样，需要供体提供胰腺器官。供体胰腺经胶原酶消化、密度梯度离心后获得的胰岛细胞浓聚在可以向体内输注的细胞悬浮液中，通过介入的方法经门静脉将胰岛细胞注入肝脏，最后胰岛细胞定植在门静脉系统终末分支。

1.3 胰岛移植与其他治疗方法的比较∶一项包含45例患者的前瞻性队列研究显示，胰岛移植后3年，接受胰岛移植患者的糖化血红蛋白〔（6.6±0.7）%〕比胰岛素强化治疗组〔（7.5±0.9）%〕低，且微血管并发症的发生更缓慢［12］。与胰岛素泵对比试验结果显示，胰岛移植后3年，每日胰岛素所需剂量、糖化血红蛋白水平、低血糖发作次数和平均血糖水平均比胰岛素泵治疗改善更明显［13］。研究显示，肾-胰岛细胞同时移植与胰-肾联合移植后3年，两种方法在改善糖化血红蛋水平及肾功能方面无明显差别，但是胰肾联合移植后1年脱离胰岛素治疗比例（96%）高于胰岛-肾联合移植（31%），然而其不良反应也更高，40%患者需重复开腹手术［14］。研究表明，胰岛移植效果比全胰移植效果差，胰岛移植脱离胰岛素治疗比例为59%，胰腺移植为75%，但胰岛移植不良反应更少［15］。随着胰岛移植技术的迅速发展，胰岛移植与全胰腺移植的治疗效果差距逐渐缩小，当两者疗效相同时，患者将更愿意选择手术风险小的胰岛移植［16］。

2 胰岛移植治疗脆性糖尿病的临床效果

2.1 胰岛移植对血糖控制的效果∶自从2000年具有里程碑意义的Edmonton方案问世，胰岛移植成为许多低血糖反复发作、血糖不稳的1型糖尿病患者的治疗选择。在最初的Edmonton方案中，7例1型糖尿病患者接受来自2～3例供体的足量胰岛细胞，在1年的中位随访时间内患者均不依赖胰岛素治疗，糖化血红蛋白恢复正常水平。患者均采用新型免疫抑制剂方案∶西罗莫司、少量他克莫司和达朱单抗免疫抑制剂［17］。随后在9个医疗中心进行的国际试验证实了Edmonton方案的可再现性，36例患者中有21例（58%）实现了移植后脱离胰岛素治疗［18］。但是，Edmonton方案的5年随访观察结果显示，大部分患者需要注射胰岛素治疗，仅约10%的患者可以持续保持脱离胰岛素治疗。但是，恢复胰岛素注射的患者中，有80%能维持C肽阳性，且糖化血红蛋白水平正常，而C肽阴性患者的糖化血红蛋白升高。移植后4年内低血糖事件的发生情况也有所改善，提示即使移植物仅有部分功能也能够使血糖更稳定，阻止低血糖的发生［19-20］。

随后的研究尝试改进Edmonton方案，使患者脱离胰岛素治疗持续时间更长，胰岛移植物功能更强，尤其是减少多个胰岛供体的需求。Hering等［21］的研究显示，8例患者只接受单个供体的胰岛细胞也达到脱离胰岛素治疗的效果，免疫抑制方案包括TCDAb抗胸腺细胞球蛋白，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制剂依那西普以及吗替麦考酚酯。随后，该团队使用不同的免疫抑制剂（环孢霉素和依维莫司）维持治疗而保留诱导治疗（抗胸腺细胞球蛋白和依那西普），结果显示4例患者脱离胰岛素治疗的时间增加至3.4年［22］。该团队近期一项研究表明，移植后5年脱离胰岛素治疗的患者比例达50%，免疫诱导药物为抗CD3单克隆抗体或联合TCDAb和TNF-α抑制剂，未进行免疫抑制维持治疗［23］。芝加哥伊利诺伊大学报道胰岛移植后5年仍不依赖胰岛素治疗的患者比例达60%，使用的免疫抑制剂包括依那西普和艾塞那肽，未使用TCDAb［24］。

国际胰岛移植登记处（Collaborative Islet Transplant Registry，CITR）收集了美国、加拿大、欧洲和澳大利亚多个医疗中心自1999年以来的胰岛移植数据。677例单独胰岛移植或肾移植后胰岛移植的受者移植后3年脱离胰岛素治疗比例从1999-2002年的27%升高至2007-2010年的44%。患者空腹C肽水平随时间减少也有所改善，糖化血红蛋白低于6.5%或下降2%的患者比例也有所增加。5年随访期间未再发生严重低血糖事件的患者比例超过90%，提示移胰岛植物的存活率不断提高［25］。这些成果归功于移植技术的进步，包括供体选择、胰岛细胞分离与培养、移植围术期的管理及免疫抑制治疗的改进［23，25-26］。

2.2 胰岛移植对糖尿病慢性并发症的作用∶长期接近正常的血糖水平可延缓1型糖尿病患者微血管并发症的发生，包括视网膜病变、肾脏病变和神经病变［27-28］。胰岛移植后血糖水平能够得到稳定控制，因此，胰岛移植或可减少1型糖尿病患者发生慢性并发症的风险。

2.2.1 胰岛移植对糖尿病视网膜病变的作用∶多数研究的结论是可以稳定视网膜病变。一项包含8例胰岛移植患者随访2年的研究显示，其中1例患者移植前轻度视网膜病变在移植后1年完全好转，其他7例患者在接下来的随访时间内保持移植前视网膜病变的状态，未见好转也未见进展［29］。另一项包含10例胰岛移植患者的研究显示，移植后1年视网膜动静脉血流速度有所改善［30］。其他几项研究也显示，经胰岛移植的1型糖尿病患者较胰岛素强化治疗的患者视网膜病变进展减慢［12，30-31］。

2.2.2 胰岛移植对糖尿病肾病的作用∶胰岛移植对肾功能的影响存在争议，研究显示，移植后肌酐水平升高，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）降低，尿蛋白升高［18，20，22，32-36］，也有研究未得出这些结论［17，21，24］。另一项研究显示，胰岛细胞 -肾移植较单独肾移植患者的移植肾存活率升高，钠钾ATP酶活性增强，尿钠排泄减少，尿蛋白排泄稳定［37］。与单独肾移植相比，24例胰岛细胞-肾移植的患者移植后肌酐水平有所改善，肾阻力指数降低［38］。相反，另外3项研究显示，无论是胰岛细胞-肾移植还是单独胰岛移植，都导致肾脏损害［39-41］。这些现象可能是由于西罗莫司和他克莫司的药物不良反应及移植前肾功能基线水平不一致。没有证据表明1型糖尿病胰岛移植后肾功能比药物治疗的对照组差［31，42］，相反，GFR下降更缓慢说明胰岛移植后糖尿病肾病进展减慢［12］。

2.2.3 胰岛移植对糖尿病神经病变的作用∶胰岛移植可能会减慢糖尿病神经病变的发生和进展。Lee等［29］对8例胰岛移植患者进行了随访，发现移植后2年患者的感觉和运动神经传导速度保持稳定。Del Carro等［43］研究发现，进行胰岛移植后肾移植的18例患者移植后4年神经传导速度显著改善。Vantyghem等［44］的研究显示，21例1型糖尿病患者移植后5年感觉神经传导速度均有所改善，提示胰岛移植有阻止神经病变的潜力。

2.2.4 胰岛移植对大血管并发症的作用∶胰岛移植对减慢大血管并发症可能也有积极影响。研究显示，胰岛细胞-肾移植能改善大血管功能，包括稳定内膜中层厚度，减少皮肤活检时内皮损伤，恢复一氧化氮生成，提高天然抗凝蛋白水平，降低动脉粥样硬化血栓形成的风险［45-46］。与未进行胰岛移植的患者相比，1型糖尿病终末期肾病患者接受胰肾联合移植后所有患者的心血管指标均有所改善［47］。

综上所述，胰岛移植较胰岛素强化治疗更显著改善脆性糖尿病患者、减少严重低血糖和减少酮症酸中毒的发生血糖控制，以及减缓糖尿病慢性并发症的进展，已经成为脆性糖尿病患者β细胞替代治疗的理想选择。随着胰岛移植技术的进展，一些国际胰岛移植中心胰岛移植后5年脱离胰岛素治疗率为60%～80%［36］，已接近单独胰腺移植水平。加拿大、英国和比利时等国家也已经将胰岛移植列入医保报销范围，随医疗保障体系的完善，我国也有望将其纳入医保，为广大脆性糖尿病患者带来福音。