感染与支气管哮喘发病机制的相关研究进展

安彤，陈列，陈丽萍∗

（1.沈阳医学院2015级研究生2班，辽宁 沈阳 110034；2.沈阳医学院附属第二医院呼吸内科）

感染与支气管哮喘发病机制的相关研究进展

安彤1，陈列2，陈丽萍2∗

（1.沈阳医学院2015级研究生2班，辽宁 沈阳 110034；2.沈阳医学院附属第二医院呼吸内科）

支气管哮喘（简称哮喘）的发病机制尚未明确，由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等多种细胞和细胞因子导致的气道炎症改变、气道高反应性、气道重构、黏液高分泌等机制已得到普遍认可。呼吸道感染与哮喘发病和病情加重存在重要关系，但其机制仍不十分明确。因此对其关系的研究具有重要意义，可为哮喘发病早期防治提供新思路。

支气管哮喘；感染；机制

［Abstract］The pathogenesis of bronchial asthma（asthma）is not yet clear.Asthma is characterized by chronic airway inflammation，airway hyperresponsiveness，airway remodeling and mucus hypersecretion，which are induced by eosinophils，mast cells，T lymphocytes，neutrophils，smooth muscle cells，and airway epithelial cells.Respiratory infection plays an important role in the incidence of asthma，but the pathogenesis can not be explained clearly.So the relationship between respiratory infection and asthma is important.This will provide a new way of early prevention and treatment of asthma.

［Key words］bronchial asthma；infection；pathogenesis

支气管哮喘（简称哮喘）临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状。流行病学数据显示，哮喘已成为世界上最常见的慢性疾病之一，世界上约有3亿哮喘患者，且患病率逐年上升［1］。哮喘的发病机制尚未完全明确。感染在哮喘发病中起重要作用［2］，本文将对近几年来关于感染和哮喘关系的研究做一综述。

1　哮喘的发病机制

多种细胞和细胞因子通过改变传统Th1/Th2与Th17/Treg平衡机制导致气道炎症改变、气道高反应性、气道重构、黏液高分泌等病理生理过程诱发哮喘。

1.1传统Th1/Th2机制 免疫学机制揭示哮喘的发病与T淋巴细胞密切相关，生命早期的免疫系统尚不完善，出生时和新生儿时期T细胞中的Th2表型占优势，出生后免疫系统的不断完善及接触病原微生物活化Th1，抑制Th2，使Th1/Th2趋向平衡。随着卫生条件的改善，机体免疫系统暴露于微生物抗原刺激的机会减少，不能激发辅助性T细胞向Th1方向分化，导致了免疫系统偏向于Th2型，Th1/Th2失衡，使得IgE及哮喘相关的细胞因子的分泌增加。相反，细菌抗原及内毒素的暴露可促进Th1与Th2的平衡，减少细胞因子白介素12（IL-12）、干扰素γ（INF-γ）释放，减少过敏性疾病的发生［3-4］。

1.2Th17/Treg机制 Treg能够控制免疫应答的强度，减轻机体对组织的损伤，与机体的自身免疫性疾病、慢性炎症性反应以及肿瘤的发生有着密切的联系。而Th17细胞主要通过诱导细胞因子来促进中性粒细胞动员、募集、活化介导炎症反应，应答诱导自身免疫性疾病的发生。IL-17、IL-10分别是由Th17细胞和Treg诱导产生的。龚臣等［5］证实Th17细胞和Treg及其代表性细胞因子IL-17、IL-10等与哮喘发病存在着明显相关，且两者在功能上相互拮抗，因此提出Th17细胞/Treg的免疫失衡也是哮喘发病的重要机制之一。

2　细菌感染与哮喘

哮喘与感染的关系尚未明确，一种认为细菌感染可以降低哮喘的发病率；另一种认为细菌感染导致哮喘发病或病情加重。

2.1细菌感染抑制哮喘“卫生假说”认为随着家庭生活环境的改善，家庭新成员获得感染性疾病的几率降低，但导致过敏性疾病的几率增加。在感染、肠道菌群、宠物接触等暴露因素作用下，刺激免疫调节降低过敏性疾病的发病率。我国儿科哮喘防治协作组对城区儿童哮喘患病率调查显示：城市儿童哮喘的患病率明显上升［6］。Douwes等［7］发现暴露在农场环境可以通过增强免疫耐受降低哮喘、花粉热、湿疹等过敏性疾病的发病率。Halonen等［3］认为是Th1/Th2平衡作用抑制嗜酸性粒细胞降低过敏性疾病的发病率，在暴露因素的作用下，Th1被活化，同时Th2受到抑制，而Th2在哮喘的发病过程中起重要作用，在细菌等因素刺激下，抑制Th2相关因子的释放，防止嗜酸性粒细胞聚集，降低气道高反应性和气道腺体分泌，从而降低哮喘的发生。鲍曼不动杆菌感染过敏性哮喘小鼠模型后，抑制Th2细胞趋化因子的表达，从而抑制气道嗜酸性粒细胞聚集以及肺部病理变化，降低哮喘的发生［8］。Rodriquez等［9］研究发现细菌脂多糖通过Toll样受体4传递信号，经一氧化氮合酶2抑制哮喘样反应，Toll样受体4是识别细菌脂多糖的关键因素，脂多糖可以导致IL-12、INF-γ和一氧化氮的产生，通过一氧化氮，同时依赖IL-12和INF-γ协同作用，抑制Th2细胞、肥大细胞等，从而抑制哮喘的发生。Azad等［10］研究表明益生菌通过诱导Treg产生抗炎症因子，抑制T细胞增殖，减少Th1和Th2细胞因子过度表达，平衡T细胞应答，纠正免疫偏移。

2.2细菌感染促进哮喘 由于非变应性哮喘导致哮喘总体发病率降低，“卫生假说”不足以解释暴露因素与哮喘间的关系，感染的时间、暴露的环境、遗传易感性等都会影响感染与哮喘的关系［11］。Liang等［12］研究发现哮喘患者气道内有定植菌，由于巨噬细胞吞噬能力下降导致这些定植菌定植，这有可能是哮喘发作、气道炎症存在的原因。刘艳芹等［13］认为细菌诱发或加重哮喘可能是细菌通过自身的弹性蛋白或刺激肺部产生炎性介质导致气道黏膜损伤，引起气道高反应性；内外毒素激活炎症细胞释放炎症介质导致免疫损伤；细菌直接刺激气道分泌黏液，引起气道阻塞。

肺炎链球菌和卡塔莫拉菌在哮喘的急性加重时可诱发呼吸道症状改变，是由于内源性因子作用于Toll样受体，促进上皮细胞和白细胞释放炎症介质和炎症因子，引起气道炎症［14］。而细菌中的脂多糖能够促进小鼠的Th2免疫反应，使嗜酸性粒细胞聚集，Th2细胞因子高表达，细菌成分通过TLR2受体激活嗜碱性粒细胞释放介质，或者提高气道高反应性，或者影响类固醇激素的治疗效果，从而诱发或加重哮喘［15］。细菌可以通过直接或间接作用于Th2细胞，影响Th1/Th2细胞的平衡。呼吸道定植菌中流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌可以导致Th17细胞的增多，Pukelsheim等［16］的研究中发现哮喘患者IFN-γ与IL-17呈强正相关。Hamzaoui等［18］检测哮喘患儿CD4+T分化成员的平衡关系，发现哮喘患儿组较正常对照组IL-4、IL-17显著增高，IFN-γ、TBX21（Th1）和FOXP3（Treg）显著下降。López等［19］分别从体内和体外的实验研究发现，在体外一些共生菌（双歧杆菌属）能诱导T细胞向Treg细胞的分化，在体内则向Th17方向倾斜。并且在体内一些共生菌能通过不同分化阶段的Treg细胞来维持黏膜的耐受性，然而当炎症侵入或抵抗下降时导致反转向Th17的分化细菌。胡斯明等［20］研究发现Treg/Th17细胞比例在哮喘组明显低于正常组；并且与IL-10呈正相关，与 IL-17呈负相关，而且 Treg/Th17与BALF中嗜酸粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞数呈负相关，表明Treg/Th17与气道炎症呈负相关，提示由于Treg/Th17的失衡可能导致了哮喘的发生和进一步发展。这些研究都表明了在过敏性哮喘的发病机制中存在着Th1/Th2或Th17/Treg的失衡，并发挥着重要的作用。

3　病毒感染与哮喘

病毒感染和哮喘的发病及急性发作之间有很强的关联性，病毒感染，特别是呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）与人鼻病毒（rhinovirus，RV），产生的喘息症状有可能持续导致哮喘的发病［20-22］，此外，人博卡病毒和人变性肺病毒感染与哮喘的发病和病情加重也相关［23］。呼吸道病毒可作为哮喘发作的起始因子，与致敏原存在协同作用；呼吸道病毒感染导致哮喘急性发作，病毒感染引发的炎症可以导致气道损伤，加重变态反应炎症，同时，病毒在损伤的气道中加速复制进一步损伤气道；病毒感染后诱导树突状细胞、巨噬细胞等释放细胞因子，募集特异Th2细胞，引发哮喘的变态炎症反应。病毒感染可以诱导天然辅助细胞产生IL-13、IL-33等导致气道高反应性和黏液细胞化生，引发哮喘；病毒感染诱导上皮产生多种成分，如激活素A和双向调节素，可以引起上皮下基膜增厚，导致气道重塑。Zhu等［24］研究RV导致哮喘加重的模型发现：RV感染后导致支气管黏膜嗜中性粒细胞聚集以及更严重的单核细胞/巨噬细胞浸润，在轻度哮喘患者中，病毒感染导致的气道中性粒细胞炎症只出现在急性加重期，中性粒细胞引起蛋白酶和其它炎性介质的释放导致气道高反应性，IgE增加导致黏膜下嗜酸性粒细胞聚集，从而产生更严重的呼吸道症状。呼吸道病毒可加重哮喘的发生。Jackson等［25］研究发现RV感染诱导IL-33表达，进而促进T细胞和2型淋巴细胞表达IL-4、IL-5和IL-13，同时气道嗜酸性粒细胞聚集，IL-13与气道炎症、气道高反应性、黏液高分泌以及气道重建相关。Qin等［26］的研究发现人类支气管上皮细胞在RSV感染后能够诱导Th2和Th17的分化，抑制Treg细胞分化，Treg细胞具有拮抗Th17的作用，而Th17细胞主要通过诱导细胞因子来促进中性粒细胞动员、募集、活化介导炎症反应，应答诱导自身免疫性疾病的发生，导致哮喘的发生。病毒感染通过对细胞的直接杀伤作用和诱导炎症反应释放炎性因子破坏Th1/Th2、Th17/Treg平衡引发哮喘。病毒感染与哮喘的相关性已被广泛接受，也是目前药物治疗的重要依据。

4　真菌感染与哮喘

真菌感染与哮喘的相关性在临床上已被证实［27］，临床中发现一些严重哮喘、荨麻疹患者多伴有慢性皮肤癣菌感染，并且抗真菌感染治疗有效，治疗中断后症状再次加重。早在1936年Wise和Sulzberge发现一些哮喘对皮肤癣菌的毛癣菌属所衍生的蛋白敏感。通过直接作用于上皮细胞及巨噬细胞产生一系列趋化因子及炎性介质，包括IL-8、IL-6、MCP-1（monocyte chemoattractant protein）等，其中MCP-1直接参与了Th2细胞的诱导分化。蛋白酶可以破坏上皮完整性并引起单核炎性反应，增强淋巴组织的抗原暴露，从而增加患哮喘的风险。临床上年老体弱或免疫力低下的哮喘患者常合并真菌感染。变应性支气管肺曲霉菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是人体对曲霉菌发生变态反应所引起的疾病，发病与曲霉菌对气道的局部作用及由CD4+Th2介导的免疫反应相关。极微小的曲霉菌孢子可以逃过呼吸道的物理屏障直接进入肺泡腔内，通过与肺上皮细胞的直接和间接作用诱导变态反应的发生。Becker等［28］研究发现，曲霉菌分生孢子通过补体受体3途径诱导Th2细胞反应。T细胞产生的IL-4与B细胞表面的IL-4受体结合并与CD40L/ CD40信号转导相关，导致IgE抗体同种型转换及B细胞增殖。IL-4还可增强CD86的表达，CD86与气道嗜酸粒细胞炎性反应及抗原暴露引起的气道高反应性相关，因此真菌感染可以诱导和加重哮喘的发生发展。

5　其它病原体感染与哮喘

在其它的病原体感染中，与哮喘关系比较密切的是支原体感染和衣原体感染。研究哮喘合并支原体感染的患者和单纯支原体感染的患者血清TNF-α、IL-5和IgE水平，发现以上2种患者的血清TNF-α、IL-5和IgE水平比正常高，哮喘合并支原体感染的患者血清TNF-α、IL-5和IgE水平高于单纯支原体感染的患者［29］。支原体感染后引发炎症反应，炎症因子损伤气道上皮细胞，引发气道黏膜水肿，管腔变小，出现喘息症状，使哮喘患者症状加重。支原体可黏附于细胞表面，释放过氧化氢和超氧游离基进入细胞内，导致纤毛上皮细胞受损，支原体也可以直接释放毒素损伤细胞；支原体感染后IgE升高，IgE可与肥大细胞、嗜酸性粒细胞结合，使其脱颗粒释放组胺、白三烯等介质，导致支气管平滑肌收缩；血管内皮素1升高，刺激嗜酸性粒细胞趋化，引发气道过敏反应。衣原体感染激活免疫反应，气道内炎症因子聚集，如：TNF-α、GM-CSF、IL-1、IL-16等炎症因子均可能影响哮喘的严重程度。由于衣原体感染多在下呼吸道，不易被清除，所以会出现持续慢性感染，幼年时期的感染伴随慢性炎症，导致免疫系统和气道结构改变，出现气道高反应性，导致哮喘发病或病情加重。哮喘患者体内特异性的抗衣原体IgE显著升高，特异性IgE可以与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合使其脱颗粒，导致炎症并导致气道高反应性以及大量黏液分泌，持续的衣原体感染可能是导致哮喘发病的机制之一。

6　小结

综上所述，病原体感染通过直接或间接作用影响Th1/Th2、Th17/Treg平衡机制，促进哮喘的发生发展。虽然细菌感染与支气管哮喘的关系尚不明确，但是呼吸道常驻菌群稳定性与哮喘的发生发展具有密切相关性，因此对呼吸道常驻菌群的研究将有利于进一步了解细菌对哮喘的作用，也为明确哮喘的发病机制和防治提供新思路。病毒感染对哮喘具有重要的促进作用，这一理论已被广泛证实，继续深入研究病毒感染如何导致哮喘发作和加重，指导药物治疗是下一步研究的重点。真菌感染能够诱导和加重哮喘的发生发展，临床上注重对真菌感染的治疗，可以有效地减少哮喘的复发和加重，打开重症哮喘治疗的新思路，也为免疫力低下者和不合理的应用抗生素敲响警钟。支原体、衣原体等病原体的感染对哮喘的发生发展也有重要作用，对预防青少年时期哮喘的发生具有指导意义。

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Research Progress Related to Infection and the Pathogenesis of Bronchial Asthma

AN Tong1，CHEN Lie2，CHEN Liping2∗
（1.Postgraduate of Grade 2015，Shenyang Medical Gollege，Shenyang 110034，China；2.Department of Respiratory Medicine，The Second Hospital Affiliated to Shenyang Medical College）

R562.5

A

1008-2344（2016）03-0191-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.03.021

2016-01-04

（吴迪 编辑）

沈阳医学院科学研究基金项目（No.20156050）

陈丽萍（1962—），女（汉），教授，研究方向：呼吸道感染及其机制.E-mail：Lipingchen62@163.com