胃癌新辅助治疗的进展

李森，吴佩

（皖南医学院弋矶山医院胃肠外科，安徽 芜湖 241001）

胃癌新辅助治疗的进展

李森，吴佩∗

（皖南医学院弋矶山医院胃肠外科，安徽 芜湖 241001）

胃癌现在中国乃至全球范围内的发病率呈上升趋势，且早期症状不明显，诊断明确时多为进展期胃癌。手术是早期胃癌治疗的唯一根治性方法，但是对于进展期胃癌手术治疗并不能取得令人满意的效果，进展期胃癌较低的生存率，使得胃癌的治疗从单一的手术治疗衍生到多学科的综合治疗。越来越多的证据证明新辅助治疗在进展期肿瘤中是有效的。

胃癌；新辅助治疗；综合治疗；化疗；放疗；放化疗

［Abstract］The morbidity of gastric caner is rising constantly in China and worldwide.The early symptom of most gastric cancer are not obvious，and most of which are of advanced stages when diagnosed.Surgical resection remains the only potentially curative treatment for gastric cancer.Poor long-term outcomes with resection alone compel a multimodality approach to this disease.Neoadjuvant treatment is applied in patients with advanced cancer and got postive results.

［Key words］gastric cancer（GC）；neoadjuvant therapy；multimodalitytherapy；chemotherapy；radiotherapy；chemoradiotherapy

胃癌在全球恶性肿瘤患者中极为常见，而在亚洲、尤其是中国及日本，胃癌的发病率仍呈上升趋势，死亡率不断上升［1-2］，我国胃癌的死亡率居各类恶性肿瘤的前列［3］。对于早期胃癌，手术治疗可以取得较好的临床疗效，而胃癌早期症状不明显，大部分患者被诊断时均已发展成为进展期胃癌。以化疗和放疗等方法为主的术后辅助治疗方法在进展期胃癌的治疗中被越来越多地使用，甚至是在早期胃癌的治疗中。

1　胃癌的辅助治疗

在亚洲，辅助化疗是标准的治疗方案，主张术后辅助化疗的学者认为，术中肉眼无法识别的病灶及术后患者体内残存的病灶是患者术后复发及转移的原因，通过术后化疗来最大限度地减小患者的肿瘤负荷将有效提高患者的生存质量，减少患者的术后复发转移率。

2007年日本学者 Sakuramoto等［4-5］将一组接受D2胃癌根治术且术后接受S-1（替吉奥胶囊）化疗并与另一组仅单纯接受手术治疗的患者比较，观察并随访2组患者的5年生存率，前者无病生存率和总生存率显著高于后者。在另一个日本学者的临床试验中，选取了TNM分期为T2N1或者T2N2的总共190例胃癌患者，随机将其分为2组，一组术后口服16个月替加氟，另一组仅接受手术治疗。其5年生存率分别为86%和73%［6］。Bang等［7］在其研究中将1 035例Ⅱ、Ⅲa或Ⅲb期胃癌患者在术后随机分入XELOX方案组（卡培他滨+奥沙利铂）（n=520）和观察组（术后未行化疗，仅单独观察）（n=515），结果显示XELOX组患者3年无病生存率（74%）高于观察组（60%）（HR =0.56；95%CI：0.44～0.72；P＜0.01）。5年总生存率也有显著提高，分别为78%和69%（P= 0.001 5）。

术后辅助化疗在I-II期胃癌中的治疗效果是有效的，对于Ⅲ期胃癌的治疗效果仍需进一步深入的探索。

2　新辅助化疗在胃癌中的应用

新辅助化疗可以治疗早期转移的病灶，也有使肿瘤降期到可以R0切除（切缘完整，无肿瘤细胞）的潜力。在仅以手术治疗的胃癌治疗中，患者术后复发的概率比较高，同时术后并发症会阻碍患者及时地进行辅助治疗，新辅助治疗方案可以提高患者完成综合治疗的可能性，延长患者的生存时间［8］。

英国MAGIC试验［9］将503例进展期胃癌患者分为单独手术组（253例）和术前化疗组（250例），术前化疗采用ECF方案，术前和术后分别进行3个周期的化疗。结果显示术后并发症和死亡率和单独手术组差异无统计学意义，但总生存率和无病生存率均高于单独手术组，且术前化疗可以有效降低患者病理分期。

He等［10］将105例不可切除的进展期胃癌患者（TNM分期为T3-4 N1-3 M0），采用FLEEOX方案（5-FU+亚叶酸钙+依托泊苷+奥沙利铂+表柔比星）术前化疗。结果显示治疗的阳性率为78.1%（82/ 105）。化疗后，78例患者（74.3%）接受手术治疗，且术后行6个周期的XELOX方案化疗，其中67例患者（85.9%）达到 R0切除（切缘完整，未见癌细胞）。105例患者的1年和3年的总生存率分别为71.9%和31.7%（中位生存期18个月）。接受化疗且手术的78例患者的1年和3年的总生存率分别为84.5%和40%（中位生存期30个月）。接受术前化疗且手术的患者的总生存率与接受化疗的患者差异有统计学意义（P＜0.01）。

2015年Fazio等［11］将69例TNM分期为（T3-4 N（x）M0、T（x）N1-3 M0）的胃癌患者随机分为试验组和对照组。试验组术前行DCF方案（多西他赛75 mg/m2d1+顺铂75 mg/m2d1+氟尿嘧啶mg/m2d 1-14）化疗，对照组则术后行此方案化疗。结果显示：2组的无病生存率、总生存率差异均无统计学意义。但是试验组有更高剂量的化疗强度，且试验组的手术出现并发症的概率更小，手术更为安全。试验组出现12%的病理学完全缓解率。结果表明术前行新辅助治疗是安全可行的，可以达到更好的治疗效果。Mazaki等［12］在其对进展期胃癌患者行术前S-1辅助化疗的研究中也同样得到了术前化疗可以有效提高患者治疗效果的结论。

在上述这些临床随机对照试验中新辅助化疗联合手术治疗较单独手术治疗明显提高了患者的生存率，。

3　胃癌术前放化疗的进展

新辅助放疗可以保持肿瘤包膜的完整性，同时保证肿瘤周围正常组织的完整，减轻对邻近器官的毒副反应，可以让患者的治疗计划更快的完成。

辅助放化疗在SWOG9008/0116［13］试验的有效性和在其它恶性肿瘤中辅助治疗所体现出来的优点极大地推动了新辅助放化疗在胃癌中的应用。Ajani等［14］在其单组的Ⅰ期临床试验中（33例胃癌患者行术前28 d周期的氟尿嘧啶+亚叶酸钙+顺铂周期化疗序贯进行45 Gy和5-Fu为基础的放化疗）得到了临床缓解率50%的结果，其中R0切除率（70%）和病理完全缓解率（30%）。

同时Kim［15］的试验中纳入了29例接受术前新辅助放化疗的进展期胃癌患者，患者总共接受每天1.8 Gy总计45 Gy的放射量。经过PET-CT及增强CT检查过后28例患者的癌肿被定性为不可切除性癌肿，仅1例患者的癌肿被定性为可切除性癌肿。69%（20/29）的患者的癌肿达到了可以切除的程度，其中包括原本即可切除的患者。18例患者（62.1%）接受了D2胃癌根治术，R0切除率为92.4%，2例患者获得了病理学完全缓解。中位生存率为13.5个月。1年的总生存率和无进展生存期率分别为72.4%和48.9%。接受新辅助放化疗后癌肿可以切除的患者的1年的总生存率（P＜0.01）、无进展生存期率（P＜0.01）要比不能切除的患者高，无远处转移生存率差异无统计学意义（P=0.078）。治疗过程中没有发现与治疗相关的3～4级毒副反应且无术后并发症。

van Hagen等［16］发现在食管癌和胃食管结合部癌患者的治疗中新辅助放化疗较单独手术相比，术后无病生存率和总生存率均有明显的提高。新辅助放化疗组和单独手术组的中位生存期分别为44.9个月和24.0个月，新辅助化疗组的总生存期也高于单独手术组（P=0.003）。其亚组分析显示鳞状细胞癌患者较腺癌患者有更好的治疗效果。

基于以上这些临床试验结果，对于胃食管结合部癌和食管癌尤其是鳞癌，新辅助放化疗的治疗效果还是比较令人满意的，术前放疗在食管癌和胃食管结合部癌的治疗中有如此的优势可能与食管所处的相对封闭的解剖学位置有关，可以让放射治疗对邻近器官的损伤降至最少。

4　辅助治疗模式的区域化差异

根据欧美的治疗指南［17-18］，新辅助治疗已经逐渐取代术后辅助治疗的模式。而且西方学者采取替吉奥治疗胃癌时很难得到辅助化疗可以提高患者生存率的结论［19-21］。部分大样本的回顾性研究表明，食管胃连接部癌或者更靠近近端的胃癌患者对新辅助治疗更为敏感［22-25］，有学者发现亚洲和欧美人种的CYP2A6基因的差异，可能是导致在欧美患者中替吉奥的安全性及有效性显著降低的因素［26］。在手术标准上，亚洲学者严格的D2根治术和更大的淋巴结切除范围可能会使患者术后的剩余肿瘤负荷减少，也就使患者术后化疗发生器官功能衰竭的概率减少，减少肿瘤的复发率。

5　新辅助治疗的选择

胃癌是否应用新辅助治疗完全根据术前的临床分期。超声内镜是术前分期的主要手段，可以提供一个相对准确的T/N分期结果［27］。其对T、N分期的准确率分别为64%和75%，相比较T1、T2超声内镜对T3、T4期的诊断更为准确［28］。对于胃癌，尤其是分期不确定但又倾向于早期的胃癌，决定是否应用新辅助治疗变得尤为困难。如果忽略新辅助治疗则有可能导致患者术后生存率下降，而如果过度治疗，则会使患者延误最佳的手术时机。Newton［29］认为T1-2、N0和远端位置的胃癌首选手术治疗，T3-4、区域淋巴结转移、T2且处于近端位置的胃癌首选新辅助化疗。首选手术治疗的患者，术后是否行辅助治疗需要根据术中的病理学分级来判断。

总的说来，新辅助治疗已取得了良好的发展，尤其是术前化疗，但是由于胃癌新辅助治疗本身还有问题有待解决，如新辅助化疗的安全有效性，术前治疗病理分期不够精确，如何准确的进行术前分期，区分出适合及不适合新辅助治疗的患者，是临床学者需要认真对待的问题。

6　展望

综上所示，新辅助治疗的疗效已被很多试验结果所证实，并且已达成一些共识，如术后辅助化疗、术前辅助化疗的疗效较单纯手术组好，在胃食管结合部及食管癌的治疗中尤其是鳞癌，新辅助放化疗的效果要明显优于单纯手术组，但是新辅助治疗仍存在一些需要解决的问题，如筛查出最适合新辅助治疗的患者、如何避免因不当治疗而延误的治疗时机、亚洲及欧美的治疗方式的差异等等。但正由于这些问题的存在，使我们更需要从每个细节去考虑对不同患者的治疗方案，并且我们期待更合理、更高质量的临床研究的出现。

［1］Brenner H，Rothenbacher D，Arndt V.Epidemiology of stomach cancer［J］.Methods Mol Biol，2009，472：467-477.

［2］Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

［3］季加孚，季鑫.胃癌新辅助化疗的现状与展望 ［J］.中国肿瘤临床，2012，39（20）：1458-1461.

［4］Sakuramoto S，Sasako M，Yamaguchi T，et al.Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1，an oral fluoropyrimidine［J］. N Engl J Med，2007，357（18）：1810-1820.

［5］Sasako M，Sakuramoto S，Katai H，et al.Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer［J］.J Clin Oncol，2011，29（33）：4387-4393.

［6］Nakajima T，Kinoshita T，Nashimoto A，et al.Randomized controlled trial of adjuvant uracil-tegafur versus surgery alone for serosa-negative，locally advanced gastric cancer［J］.Br J Surg，2007，94（12）：1468-1476.

［7］Bang YJ，Kim YW，Yang HK，et al.Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy（CLASSIC）：a phase 3 open-label，randomised controlled trial［J］.Lancet，2012，379（9813）：315-321.

［8］Bartlett EK，Roses RE，Kelz RR，et al.Morbidity and mortality after total gastrectomy for gastric malignancy using the American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program database［J］.Surgery，2014，156（2）：298-304.

［9］Cunningham D，Allum WH，Stenning SP，et al.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer［J］.N Engl J Med，2006，355（1）：11-20.

［10］He Q，Li Y，Ma L，et al.Application of FLEEOX preoperative chemotherapy via Intra-arterial and Intravenous administration in treatment of unresectable locally advanced gastric cancer［J］.J gastrointest surg，2016.

［11］Fazio N，Biffi R，Maibach R，et al.Pre-operative versus postoperative docetaxel-cisplatin-fluorouracil（TCF）chemotherapy in locally advanced resectable gastric carcinoma：10-year follow-up of the SAKK 43/99 phase III trial［J］.Ann Oncol，2016，27（4）：668-673.

［12］Mazaki J，Suematsu Y，Hiratsuka M，et al.A study of preoperative chemotherapy with S-1 plus cisplatin for advanced gastric cancer［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2015，42（12）：1463-1465.

［13］Macdonald JS，Smalley SR，Benedetti J，et al.Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction［J］.N Engl J Med，2001，345（10）：725-730.

［14］Ajani JA，Mansfield PF，Crane CH，et al.Paclitaxel-based chemoradiotherapy in localized gastric carcinoma：degree of pathologic response and not clinical parameters dictated patient outcome［J］.J Clin Oncol，2005，23（6）：1237-1244.

［15］Kim MS，Lim JS，Hyung WJ，et al.Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by D2 gastrectomy in locally advanced gastric cancer［J］.World J Gastroenterol，2015，21（9）：2711-2718.

［16］van Hagen P，Hulshof MC，van Lanschot JJ，et al.Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer［J］. N Engl J Med，2012，366（21）：2074-2084.

［17］Waddell T，Verheij M，Allum W，et al.Gastric cancer：ESMO-ESSO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up［J］.Ann Oncol，2013，24（Suppl 6）：vi57-vi63.

［18］NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology（NCCN Guidelines）.Gastric Cancer（version 3），2015.

［19］Nitti D，Wils J，Dos Santos JG，et al.Randomized phase III trials of adjuvant FAMTX or FEMTX compared with surgery alone in resected gastric cancer.A combined analysis of the EORTC GI Group and the ICCG［J］.Ann Oncol，2006，17（2）：262-269.

［20］De Vita F，Giuliani F，Orditura M，et al.Adjuvant chemotherapy with epirubicin，leucovorin，5-fluorouracil and etoposide regimen in resected gastric cancer patients：a randomized phase III trial by the Gruppo Oncologico Italia Meridionale（GOIM 9602 Study）［J］.Ann Oncol，2007，18（8）：1354-1358.

［21］Cascinu S，Labianca R，Barone C，et al.Adjuvant treatment of high-risk，radically resected gastric cancer patients with 5-fluorouracil，leucovorin，cisplatin，and epidoxorubicin in a randomized controlled trial［J］.J Natl Cancer Inst，2007，99（8）：601-607.

［22］Ronellenfitsch U，Schwarzbach M，Hofheinz R，et al.Metaanalysis of preoperative chemotherapy（CTX）versus primary surgery for locoregionally advanced adenocarcinoma of the stomach，gastroesophageal junction，and lower esophagus（GE adenocarcinoma）［J］.J Clin Oncol，2010，28（15S）：4022.

［23］Chung JW，Lee GH，Choi KS，et al.Unchanging trend of esophagogastric junction adenocarcinoma in Korea：experience at a single institution based on Siewert's classification［J］.Dis Esophagus，2009，22（8）：676-681.

［24］Lockhart AC，Reed CE，Decker PA，et al.Phase II study of neoadjuvant therapy with docetaxel，cisplatin，panitumumab，and radiation therapy followed by surgery in patients with locally advanced adenocarcinomaofthedistalesophagus（ACOSOG Z4051）［J］.Ann Oncol，2014，25（5）：1039-1044.

［25］Orditura M，Galizia G，Di Martino N，et al.Effect of preoperative chemoradiotherapy on outcome of patients with locally advanced esophagogastric junction adenocarcinoma-a pilot study［J］.Curr Oncol，2014，21（3）：125-133.

［26］Ajani JA，Faust J，Ikeda K，et al.Phase I pharmacokinetic study of S-1 plus cisplatin in patients with advanced gastric carcinoma［J］.J Clin Oncol，2005，23（28）：6957-6965.

［27］Spolverato G，Ejaz A，Kim Y，et al.Use of endoscopic ultrasound in the preoperative staging of gastric cancer：a multi-institutional study of the US gastric cancer collaborative［J］.J Am Coll Surg，2015，220（1）：48-56.

［28］Cardoso R，Coburn N，Seevaratnam R，et al.A systematic review and meta-analysis of the utility of EUS for preoperative staging for gastric cancer［J］.Gastric Cancer，2012，15（Suppl 1）：S19-S26.

［29］Newton A D，Datta J，Loaiza-Bonilla A，et al.Neoadjuvant therapy for gastric cancer：current evidence and future directions［J］.J Gastrointesti Oncol，2015，6（5）：534-543.

Progress in Neoadjuvant Therapy for Gastric Cancer

LI Sen，WU Pei∗
（Department of Gastoenterology，Yijishan Hospital，Waran Meclical College，Wuhu 241001，China）

R735.2

A

1008-2344（2016）03-0202-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.03.024

2015-11-12

（吴迪 编辑）

吴佩，（1957—），男（汉），主任医师，教授.研究方向：胃肠外科.E-mail：wp5708@sina.com.com