站在听觉研究最前沿的杨仕明团队



站在听觉研究最前沿的杨仕明团队

杨仕明课题组团队多年来始终站在听觉研究的最前沿不断探查索与进取，取得了一系列的重大成果，2016年1月8日，由杨仕明主持的“听觉损伤致聋机制及防治关键技术应用”获2015年国家科技进步二等奖。孜孜不懈历经20余年，在973、863等19项国家重大重点课题支持下，在国际上首次揭示声损伤致聋的关键机理，为听觉损伤的防治提供了理论依据并研发出治疗耳聋的新药，为聋人复聪带来希望；在临床研究中，课题组不断创新，在人工耳蜗精准植入技术上取得了重大的成果。健康报（2016年2月23日，让更多聋人重返有声世界。）、科技日报（杨仕明：前沿人物，2016年1月25日，让世界不再“静悄悄”。）均进行了详细报道。

2015年杨仕明主任获国家科技进步二等奖(2016年1月8日人民大会堂领奖)

一、聋病外科治疗和临床研究硕果累累，促进了耳科学发展

2016年1月8日杨仕明课题组人员在人民大会堂参加国家科学技术奖励大会

1.人工听觉植入技术领先：①高质量完成人工耳蜗植入近千例，包括成功地完成了多例复杂和疑难病例，使重度耳聋患者重获听力，已撰文在【Acta Oto-Laryngologica 2010，Acta Oto-Laryngologica 2011】发表。20 10年建立人工听觉植入中心，学科技术位已达国际水平；②成功完成国际上首例严重耳蜗畸形患者的内耳开窗振动声桥植入手术，术后效果满意，在2011年亚太人工耳蜗大会和2012年世界人工耳蜗大会上报告引起广泛关注和肯定，并且率先提出了振动声桥植入新的手术方式；③提出人工耳蜗小切口和微创植入技术的微创化，在国内率先开展老年人工耳蜗植入【老年及老年前期人工耳蜗植入的临床初步研究，中华耳鼻咽喉头颈外科杂志2010】，负责国产人工耳蜗(沈阳ies和杭州诺尔康人工耳蜗)临床研发，对推动人工耳蜗国产化做出积极重要贡献；④率先开展人工听觉植入-骨锚式助听器（BAHA）新技术，首先提出BAHA临床应用标准规范，推动了听觉植入新技术在中国的发展【植入式BAHA临床应用初步报告，中华耳科学杂志2012】。

2.耳内镜和耳外科微创化技术先进：①引入内镜技术为先导的耳外科微创化理念，率先开展耳内镜检查和手术技术，明显改善了术前诊断准确性并提高了耳显微手术疗效；②将内镜技术应用于桥小脑角手术，成功切除肿瘤并且在面神经功能良好的基础上成功保存残余听力【Acta Oto-Laryngologica 2010】；③内镜下成功切除罕见的咽鼓管肿瘤，手术疗效好【Acta Oto-Laryngologica 2011】；④内镜下成功取出国内外罕见的颅底贯穿异物（筷子），无任何并发症，术后完全康复；④致力于耳外科微创技术推广，成功举办8届全国耳显微及耳神经外科高级研修班（国家I类继续教育项目），耳内镜手术专题讲座和耳科手术现场演示取得同行赞誉，培养了军内外学员1000多人次，引领了全国耳外科微创技术的快速发展。

3．突发性聋临床研究卓有成效：①受中华医学会委托负责起草并制订“中国突发性聋诊断和治疗指南”（济南标准）【中华耳鼻咽喉头颈外科杂志2006】；②作为主要发起人提出并顺利完成耳鼻咽喉科学界第一个全国性多中心研究-“中国突聋临床多中心研究”，引领全国34家耳鼻咽喉科医疗中心完成突聋临床研究共1063例，提出了中国突发性聋分型及分型治疗模式，明显提高了突发性聋的治疗效果（总有效率达78.9%）；③近5年来在国内各省市进行中国突聋诊治指南解读和多中心研究巡回演讲50多场，极大地推动和提高了中国突聋诊断和治疗水平。

二毛细胞再生研究取得重要突破，为耳聋基因治疗奠定基础

噪声、药物和遗传等原因造成内耳损伤，毛细胞破坏死亡后不能自发再生，导致永久性听力损失，目前感音神经性聋治疗成为世界级难题。作为项目首席科学家和课题负责人，在国家973、863计划以及国家自然科学基金重点项目等基金支持下，通过与国内外顶级研究机构联合攻关，带领课题组在毛细胞再生研究方面取得令人鼓舞的成就，并培养了一批学术骨干，建立了一支年富力强、具有创新精神的研究队伍和技术队伍。

杨仕明课题组研究人员积极开展国内外研究机构合作

1．毛细胞再生研究的新发现：①与美国何志洲教授合作在国际上首次证明耳蜗毛细胞纤毛损伤后具有自我修复顶连接（Tip Link）的能力，对阐述耳聋机制具有重要意义，并且为耳聋基因治疗提供了重要的理论依据，神经科学和听觉发育领域国际顶级学者高度评价本研究创新性，文章发表在神经科学领域的权威杂志【Fate of Mammalian Cochlear Hair Cells and Stereocilia after Loss of the Stereocilia，Journal of Neuroscience 2009】；②研究发现听觉损伤病理状态的瀑布效应(fall ef⁃fect after hearing injure)，提出听觉损伤病理四段论（four-stages inner ear pathology theory）和基因治疗时间窗(time window of gene therapy for deafness)，并据此建立听觉损伤后毛细胞再生和基因治疗基本策略【听觉损伤后毛细胞再生与聋病基因治疗策略，中华耳科学杂志2009】。

2．耳聋基因治疗和分子治疗取得新突破：①发现Math1基因诱导毛细胞纤毛再生并且听力明显改善，结果于2010年2月7日在美国ARO大会报告，引起极大关注，美国NIDCD (National Institute on Deafness and Other Communication Disorders)跟踪报道课题组研究进展，文文章于2012年在线发表于国际权威杂志PLoS ONE；②研究发现Math1基因与小分子DAPT联合应用，使得出生后大鼠毛细胞大量增加，而且Math1和DAPT对于耳蜗不同部位的毛细胞具有不同的增殖作用，同时对毛细胞纤毛的发育具有不同的影响【Effects of DAPT and Atoh1 Overexpression on Hair Cell Production and Hair Bundle Orientation in Cultured Organ of Corti from Neonatal Rats，PLoS ONE 2011】；③研发成功具有我国自主知识产权的纳米基因新载体（与国家纳米科学研究中心合作，国家发明专利申请号200910237305.3），为耳聋基因治疗最终临床应用可能性奠定了基础【Math1 gene transfer based on the delivery system of quaternized chitosan/Na-carboxymethyl-β-cyclodextrin nanoparticles，Journal of Nanosci⁃ence and Nanotechnology 2010】。

3．发现聋病发生新机制：①首次报告smad5是听觉老化的重要基因，结果发表在发育神经生物学杂志【Smad5 haploinsufficiency leads to hair cell and hearing loss，Developmental Neurobiology 2009】（cover story）；②发现smad4缺陷导致重度耳聋，论文发表在发育动力学杂志【Developmental Dynamics 2009】，引起国内外同行的极大关注，该文被国外研究者发表在2012年1月Nature Genetics的文章中正面引用；③研究发现smad4基因缺陷导致内毛细胞带状突触发育严重异常，该发现对临床难题-听神经病诊治具有重要实用价值，提出AN新分型（突触前型，突触型，突触后型），并且提出以AN不同致病部位选择不同的听功能重建策略的新理念。

杨仕明带领课题组进行教学和实验研究

4.听觉干细胞研究取得进展：①研究发现骨髓间充质干细胞在体外培养可诱导成为毛细胞样细胞【Acta Oto-Laryngologica 2011】；②研究还发现胚胎干细胞可经耳蜗底转鼓阶打孔途径导入耳蜗，干细胞在内耳成功存活，并且对内耳损伤小，研究发现药物损伤后导入ESCs可以迁移到基底膜和前庭，并且分化为毛细胞样细胞和内耳神经细胞【Acta Oto-Laryngologica 2012】，该研究为耳聋的细胞治疗展现了新前景。

三理想耳科研究大动物模型的创立，推动听觉转化医学研究

鉴于目前人工耳蜗尚未达到完全恢复患者听觉缺陷（hearing gap）。为了进一步深入研究，找到理想的动物模型十分关键。之前国内外耳科研究常用耳聋实验为豚鼠、小鼠、大鼠等小型动物。经过5年的不懈努力，课题组针对小型猪能否作为耳科研究大动物模型展开了深入的研究。课题组首先明确了猪是一种比较理想的耳科动物模型，发现猪的听觉发育和人类比较相似【Reproduction,Fertility and Development (2015)；The Anatomical Record.2015；Acta Otolaryngol.2014】。进一步研究显示发现，猪是特别适合电子耳蜗植入研究模式的动物（可以植入用于人体常规应用的非模拟电极）。此模型已引起国内外业界广泛关注，有望成为听觉植入的临床前研究和植入体验证的大动物实验模型【中华耳科学杂志2016年第1期）】。

在两项973课题的资助下针对小型猪内耳发育、形态、功能、耳聋的易感因素、不同类型的耳聋动物模型的建立、电子耳蜗植入以及干细胞干预耳聋方面展开了深入的研究，取得了突破性的进展。首先明确了猪是一种理想的耳科动物模型，而且和人类相似是一种早熟动物。尤其是在电子耳蜗植入方面，发现猪是最适合进行电子耳蜗植入研究的耳科动物模型。

课题组发现了一种表型与人类的瓦氏综合症极为相似的耳聋猪动物模型，基因研究发现在启动子区域，小片段的基因插入就能影响功能的消失，这对临床上耳聋基因的筛查有很好的启示作用。利用耳聋猪的模尝试了干细胞治疗方面的研究，也获得了令人振奋的结果。课题组还从猪对噪声、药物的敏感性上做了大量、深入的研究，发现猪对噪声极其敏感而对耳毒性药物却有抵抗作用。

利用本课题建立的平台与其它兄弟单位进行了紧密合作，相继获得了几种利用ENU方法得到的耳聋猪模型，其中的内耳畸形模型是目前国际上首次获得。通过本课题的研究，课题组将在耳聋发病机制、治疗以及干预方面提出新观点，为最终防治耳聋具有重要的推动作用。

杨仕明课题组进行临床研究

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