胃癌组织中Notch1、Jagged1表达变化及意义

王春斐，李登欣，桂忠娜

(1潍坊医学院，山东潍坊 261053；2潍坊市人民医院)



胃癌组织中Notch1、Jagged1表达变化及意义

王春斐1，李登欣2，桂忠娜2

(1潍坊医学院，山东潍坊 261053；2潍坊市人民医院)

摘要：目的观察胃癌组织中Notch1及其配体Jagged1的表达变化，并探讨其临床意义。方法采用免疫组化法检测26例胃癌组织及其20例相应的癌旁正常胃组织中的Notch1、Jagged1蛋白，并分析其与胃癌临床病理参数的关系。结果在胃癌组织和癌旁组织中Notch1阳性表达率分别为38.5%、75.0%，Jagged1阳性表达率分别为34.6%、80.0%，P均<0.05；Notch1、Jagged1表达与胃癌有无脉管浸润、分化程度、浸润深度有关(P均<0.05)，而与患者的年龄、性别及肿瘤TNM分期、有无淋巴结转移无关(P均>0.05)。Spearman相关性分析显示，在胃癌组织中Notch1和Jagged1表达呈正相关(r=0.032，P<0.05)。结论Notch信号信号通路中Notch1受体及其配体Jagged1在胃癌组织中低表达，二者在胃癌的发生、发展中起重要作用。

关键词：胃癌；Notch1蛋白；Jagged1蛋白

Notch信号通路是一种进化过程中高度保守的信号通路，在胚胎发育、组织分化、干细胞干性维持、细胞增殖及凋亡中起重要作用[1]。近年来，国内外研究对Notch通路在胃癌发生、发展过程中起促癌还是抑癌作用观点不一。本研究观察了Notch通路中Notch1及其配体Jagged1在胃癌组织的表达，并探讨其临床意义。

1资料与方法

1.1临床资料选择2015年4～6月潍坊市人民医院行手术治疗且术后病理证实的胃癌患者26例，男16例，女10例；年龄41～75岁，平均60.54岁；术前均未行放疗、化疗治疗。肿瘤细胞浸润深度未及浆膜层12例，侵及浆膜层14例；高、中分化腺癌14例，低分化腺癌12例；临床TNM分期：Ⅰ、Ⅱ期8例，Ⅲ、Ⅳ期18例；有淋巴结转移18例，有脉管浸润8例。术中取26例患者的胃癌组织及20例患者的癌旁正常组织，离体后经甲醛固定、石蜡包埋，-80 ℃冷冻备用。

1.2Notch1、Jagged1检测方法采用免疫组化法。兔抗人Notch1、Jagged1多克隆抗体购自北京博奥森生物科技有限公司，免疫组化SP9000试剂盒购自北京中山金桥生物科技有限公司，按说明书步骤进行操作。用已知标准的Notch1和Jagged1表达阳性的正常胃组织标本作为阳性对照，用PBS代替一抗作为阴性对照，显微镜下观察。细胞阳性染色程度按无色、淡棕黄色、棕黄色、棕褐色分别计为0、1、2、3分。随机计数5个高倍镜中阳性细胞的百分比，<5%为0分，5%～<25%为1分，25%～<50%为2分，≥50%为3分。两项评分之积≥3为阳性表达，<3为阴性表达。

1.3统计学方法采用SPSS17.0统计软件。计数资料组间比较采用Fisher确切概率法，相关关系采用Spearman等级相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1胃癌组织和癌旁组织中Notch1、Jagged1表达在胃癌组织和癌旁组织中Notch1阳性表达率分别为38.5%(10/26)、75.0%(15/20)，Jagged1阳性表达率分别为为34.6%(9/26)、80.0%(16/20)，P均<0.05；Spearman相关性分析显示，在胃癌组织中Notch1和Jagged1表达呈正相关(r=0.032，P<0.05)。

2.2 Notch1、Jagged1表达与胃癌临床病理参数的关系Notch1、Jaggd1表达与胃癌患者的性别、年龄及肿瘤TNM分期、有无淋巴结转移均无关(P均>0.05)，与肿瘤分化程度、浸润深度、有无脉管浸润有关(P均<0.05)。详见表1。

3讨论

表1　Notch1、Jagged1表达与胃癌临床病理参数的关系(例)

在哺乳动物体内，目前发现4种Notch受体(Notch1～4)和5种Notch配体(Delta1、Delta3、Delta4、Jagged1和Jagged2)[2]。Notch是一种跨膜受体，成熟的Notch分子是由胞外域和跨膜区/胞内域2个亚基组成的异三聚体。Notch胞外区在与其配体结合后，通过调节细胞间相互作用而激活Notch，经过3次裂解产生Nicdn，其为Notch的活化形式[3]。Notch1与肿瘤的关系最早于1991年在人类T淋巴细胞白血病中被确定，随后发现染色体易位t(7；9)(q34；q3403)使位于9号染色体的Notch1基因断裂并导致Notch1胞外区丢失，使胞内区获得活性而表现出致癌作用[4]。Jagged1是Notch的主要配体之一，Notch1与Jagged1共同参与组织生长发育的调控。Jagged1与Notch1的胞外域结合后触发Notch信号通路，通过HES-1、Deltax和NF-κB等转录因子参与调节靶基因的转录[5]。

本研究结果显示，Notch1、Jagged1在胃癌组织的阳性表达明显低于癌旁正常组织，且二者表达呈正相关。提示Notch1、Jagged1通过协同作用对胃癌的发生起负性调控作用，与默娟[6]、勾朝阳等[7]的研究结果一致。但也有研究显示，Notch1、Jagged1在胃癌发展过程中起促癌作用[8，9]。从临床病理学分析，Notch1、Jagged1表达与胃癌有无脉管浸润、分化程度、浸润深度有关，提示Notch1、Jagged1表达与胃癌患者的临床预后密切相关。值得注意的是，Notch信号通路与肿瘤的关系极其复杂。有研究显示，在不同组织，Notch的作用可能不同，在同一组织肿瘤的不同发展阶段，Notch的作用也可能不同。俞海等[10]报道，Notch1在宫颈癌早期起促癌作用，而在晚期则起抑癌作用。由于Notch信号通路的共享性及其配体、靶基因的多样性[11～15]，不能仅由Notch1、Jagged1在胃癌中的表达情况判断Notch通路在胃癌组织的增殖、分化中起抑癌还是促癌作用。因此，今后我们应全面探讨Notch所有配体、受体在胃癌组织中的表达及其相互作用，可更系统地阐述Notch通路与胃癌的关系。

参考文献：

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(收稿日期：2016-12-08)

中图分类号：R735.2

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2016)10-0040-02

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.10.016

通信作者：李登欣(E-mail： Lidengxin0515@sina.com)

基金项目：山东省医药卫生科技发展计划项目(2014WS0263)。