浅谈头孢他啶五水化合物结晶工艺的改进

李海涛

哈药集团制药总厂科研开发中心 150000

浅谈头孢他啶五水化合物结晶工艺的改进

李海涛

哈药集团制药总厂科研开发中心 150000

本文主要论述头孢他啶五水化合物结晶工艺的改进，以改善分体流动性，加强头孢他啶生产质量控制，提高药品含量，促进药品生产的顺利进行。实验研究及其结果显示，在头孢他啶五水化合物结晶工艺改进后，头孢他啶的含量和收率明显提高，由此可知改善结晶浓度、pH值以及增加晶种的工艺改进方式，在头孢他啶生产中具有良好的应用效果。

头孢他啶；五水化合物；结晶工艺；改进

头孢他啶属于第三代的头孢菌素，主要适用于敏感细菌所引发的单感染和混合感染，临床医学上主要适用于呼吸道、耳鼻喉、泌尿道以及胃肠道等感染，是危重病人的首选药物。头孢他啶对大部分的革兰氏阳性菌以及阴性菌产生的β-内酰胺酶都具有较好稳定力，并且对抗氨苄青霉素及头孢噻吩的菌株都具有良好的应用效果。由于传统制备方式下的头孢他啶的流动性较差，物料粘度大，实际洗涤效果不理想，此种情况下往往会头孢他啶制备质量产生严重影响。本文就头孢他啶五水化合物结晶工艺的改进进行研究分析，以切实提高头孢他啶生产制备质量。

1 实验材料

本次实验研究中，以哈药集团制药总厂所生产的头孢他啶二盐酸盐作为主要实验材料，活性炭为303。甲醇和氢氧化钠为分析纯，丙酮为工业试剂。以电动搅拌作为主要搅拌方式，并以抽滤泵作为实验必备设备。

2 实验方法

头孢他啶结晶以反应结晶方法作为主要方式，在对pH值进行合理调节后生产新的物质，一旦新物质浓度超出溶解度时，即可析出结晶。以结晶浓度、温度以及pH值等因素作为主要控制点，开展科学化的正交实验，从而获取最佳的工艺路线。

3 原工艺方法

头孢他啶五水化合物的制备方法如下：以60g头孢他啶二盐酸盐作为主要制备材料，将其溶于 300mL冰水中，将溶液滤除杂质。在10℃温度条件下以3N氢氧化钠溶液对pH值进行调整，约两小时后，将溶液温度降低至0-5℃，养晶三小时以确保生成物滤干。待生成物滤干后，以冷水和丙酮对滤干后的生成物进行清洗，可得出50g产物，其收率为81%，晶体含量在95%以上。

4 改进后的工艺方法

在头孢他啶五水化合物结晶工艺的改进方面，本次实验研究中主要是以头孢他啶二盐酸盐60g溶于120ml冰水中，于其中加入适量活性炭进行脱色和除杂质，待溶液滤过后，于20℃温度条件下对溶液进行缓慢的电动搅拌，以 6N氢氧化钠溶液调整 pH值，待调整至4.4后，加入晶种0.05g，以20mL甲酸再次对pH值调整至 3.6，将溶液降温至 0～5℃之间。养晶操作与原工艺方法相同，养晶时间同为3小时，待生成物滤干后，以冷水和丙酮进行清洗，并加以干燥处理，可得头孢他啶五水化合物产物51g，实际收率为82.6%，头孢他啶含量在97%以上，生成物具有良好的流动性，松密度为0.35g/mL，休止角为54°。

5 结果与讨论

表1 实验结果

头孢他啶五水化合物结晶工艺改进后，相关研究人员开展了多次实验研究，实验结果如表1所示。实验研究表明，头孢他啶五水化合物结晶工艺在改进后，所获得的头孢他啶具有较好的流动性，晶型品质较好，实际含量与收率明显，并且在实验操作过程中放料操作便捷，便于抽滤、洗涤和干燥，在工业生产中具有良好的应用价值。头孢他啶五水化合物的各项指标满足药品制备相关标准，尤其是在结晶工艺改进后，头孢他啶生产质量得到有效控制，并且为工业生产经济效益的提升提供可靠的技术支持。

通过实验研究可知，头孢他啶也称作凯复定、头孢塔齐啶，为无色或微黄色粉末，在加水浸泡后可溶解为澄明药液，实际浓度存在一定差异。头孢他啶属于第三代头孢菌素类抗生素，具有较强的抗菌活力，对绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌以及沙门菌等均具有较强的抗菌活性，属于临床医学上比较常用的一种抗生素，临床上可用于耳鼻咽喉感染、皮肤组织感染以及盆腔炎等的治疗。头孢他啶的抗菌作用机制与其它头孢菌素类药物相类似，影响细菌细胞壁的合成，能够对转肽酶在交叉连接中的转肽作用进行有效抑制，影响交叉连接的形成，从而消灭细菌溶菌。

头孢他啶与第一、二代头孢菌素相比，其抗菌谱进一步扩大，对β-内酰胺酶高度稳定。该品对革兰阳性菌的作用与第一代头孢菌素近似或较弱；其中葡萄球菌、链球菌A和B群、肺炎链球菌对该品敏感。该品对革兰阴性菌的作用较强，对大肠杆菌、肠杆菌属、克雷白杆菌、枸橼酸杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、流感嗜血杆菌(包括耐氨苄青霉素菌株)、脑膜炎球菌等有良好的抗菌作用。该品对假单胞菌的作用超过其它β-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素。肠球菌、耐甲氧西林的葡萄球菌、李司忒菌、螺旋杆菌、难辨梭状芽胞杆菌和脆弱拟杆菌(大部分菌株）对该品耐药。

就药动学来看，头孢他啶口服不吸收，静脉或肌内注射该品后迅速广泛分布于体内组织及体液中，可分布到内脏组织、皮肤和肌肉、骨、关节、痰液、腹水、胸水、羊水、脐带血、胆汁、子宫附件、心肌中；易透过胎盘屏障进入胎盘，亦能分布至房水、乳汁。该品难以通过正常的血脑屏障，当脑膜受损或发炎时，可透过受损脑膜进入脑脊液中。该品在体内几乎不发生代谢生物转换，主要以呈高度活性的原形药物随尿液排泄。给药24小时内近80～90%的剂量随尿液排泄，另有少于1%的剂量可通过胆汁排泄。故尿液中浓度很高，肠道浓度极微。正常人反复给药未见蓄积作用，但肾功能不全者、新生儿、早产儿药物排泄时间延长，药物可在体内蓄积。该品的血药浓度与剂量有关，血清蛋白结合率为10%～17%。肌内注射、静脉注射、静脉滴注的血浆半衰期均为 2小时。肾功能不全或新生儿血浆半衰期较健康成人延长2～2.5倍。

就药物相互作用来看，一是头孢他啶与下列药物有配伍禁忌：硫酸阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、盐酸金霉素、盐酸四环素、盐酸土霉素、粘菌素甲磺酸钠、硫酸多粘菌素B、葡萄糖酸红霉素、乳糖酸红霉素、林可霉素、磺胺异恶唑、氨茶碱、可溶性巴比妥类、氯化钙、葡庚糖酸钙、盐酸苯海拉明和其它抗组胺药、利多卡因、去甲肾上腺素、间羟胺、哌甲酯、琥珀胆碱等。偶亦可能与下列药物发生配伍禁忌：青霉素、甲氧西林、琥珀酸氢化可的松、苯妥英钠、丙氯拉嗪、维生素B族和维生素C、水解蛋白。二是在碳酸氢钠溶液中的稳定性较在其他溶液中为差。三是该品不可与氨基糖苷类抗生素在同一容器中给药，与万古霉素混合可发生沉淀。四是该品与氨基糖苷类抗生素或速尿等强利尿剂合用时需严密观察肾功能情况，以避免肾损害的发生。

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TQ463.53

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1672-5018（2016）11-026-01