头孢拉定结晶工艺技术浅谈

杨蕾

哈药集团制药总厂科研开发中心 150000

头孢拉定结晶工艺技术浅谈

杨蕾

哈药集团制药总厂科研开发中心 150000

目的：针对不同结晶体影响头孢拉定的过程进行分析。方法：实验人员采取正交试验将头孢拉定结晶工艺进行了优化，简单的说是水的容量是头孢拉定质量的2倍，依据相应的比例进行调和，开始结晶的温度是在40摄氏度，而结晶终了温度是5摄氏度。结果：通过试验结果可知，在这种情况下所获得的结晶收率可以大于百分之90左右。结论：实验人员使用电子显微镜来对该产品进行详细的检测来表明该产品纯度可以到达百分之98，而且粒度有着很好的分布情况，晶面处于完整的状态。

头孢拉定；结晶工艺；正交试验

头孢拉定（C6）属于一种抗生素药物，也可以叫做先锋Ⅵ号，能够对肺类克雷伯氏菌起到杀菌的效果，并对肺类球菌、相关的变形杆菌同样可以起到抗菌的疗效，有着较多的优势，如较强的杀伤力、抗菌范围比较广泛等。在我国临床医疗上得到了普遍的认可，并对治疗皮肤、呼吸道等有着显著的效果。

1、实验部分

1.1 实验药品与设备

头孢拉定原料，丙酮(分析纯)，盐酸（分析纯），硫酸（分析纯），硝酸（分析纯），氢氧化钠（分析纯），三乙胺（分析纯），碳酸钠（分析纯），氨水（分析纯），N,N–二甲基甲酰胺（分析纯），维生素 C。酸度计，电动搅拌装置，真空干燥箱，超级恒温水浴，WV-CP240型电子显微镜，Aglent1100液相色谱仪。

1.2 实验方法

称取50g头孢拉定、0.35g维生素C，加入适量酸性溶液于冰水浴中溶解完全，加入0.5g活性炭脱色20min。过滤、水洗滤饼，合并滤液转入三口瓶内，在一定温度（结晶初始温度）条件下搅拌至恒温，逐渐加入碱液，控制加入体积和加入速度。在加碱过程中通过酸度计在线监控结晶液的pH值变化。控制结晶终点pH值为5.0～5.2，停止加碱。将晶浆在1～1.5h内降至恒定温度（结晶终了温度），然后经过滤，丙酮水溶液洗涤，真空干燥即得产品。

2、结果与讨论

2.1 结晶体系选择

随着结晶体系的变化会在一定程度上对晶形以及收率带来影响。依据相关实验可以看出，结晶体系是盐酸–氨水，晶形是棒形，所产生的收率为79.1%；结晶体系是盐酸–氢氧化钠，晶形式针形，所产生的收率为 81.7%；结晶体系是盐酸–三乙胺/DMF，晶形式棒形，所产生的收率为88.6%；结晶体系是硝酸–三乙胺/DMF，晶形是针形，所得到的收率为78.4%；结晶体系是硫酸–三乙胺/DMF，晶形是针形，所得到的收率是78.4%。从实验结果可以看出：在所有结晶体系中盐酸–三乙胺/DMF所得到的收率最多；由于不同种类的结晶体系所具有的晶形存在一定的差异性，而盐酸–氨水以及盐酸–三乙胺/DMF的晶形都是棒形，此类晶体有着很好的外观，较强的流动性能，对运输以及存储提供了方便；而其余三种结晶体系的晶形都是针形，比较细小，因此在存储亦或是运输时都容易致使晶体出现损害的情况；通过上述论述可以得出较为理想的结晶体系就是盐酸–三乙胺体系，所以将它当做头孢拉定相应酸溶碱析的体系。

2.2 最佳结晶条件研究

以收率为目标函数，对头孢拉定在盐酸–三乙胺/DMF体系得结晶进行四因素（水量、DMF量、结晶初始温度、结晶终了温度）三水平正交试验，具体实验结果见表1。

表1 头孢拉定结晶正交试验表

由表1得到最佳结晶条件为：水和头孢拉定的质量比为2，三乙胺和N,N–二甲基甲酰胺的体积比为1.2，结晶初始温度40℃，结晶终了温度5℃，此条件下得头孢拉定实际收率为92%左右。

2.3 优化条件下结晶产品质量研究

2.3.1 晶形分析

头孢拉定原料和优化条件下的结晶产品晶形可以从相关试验中看出，与原料晶体相比优化条件下产品粒度分布均匀，晶面完整。

2.3.2 HPLC分析

相关实验人员通过使用高效液相手段来对结晶的优化工作进行详细的测定。所得到的液相分析请参考表2。

表2 Aglent1100液相色谱仪分析条件

从上面的图表能够看出，图中的吸收峰有着显著效果的有2个，首先流出的为杂质头孢氨苄峰，而后是头孢拉定峰；实验人员依据相应的峰面积而对纯度进行详细的计算，满足我国相关药品的基本要求。

2.3.3 稳定性分析

相关实验人员将已经优化完毕的产品分别装进相应的瓶中，并用胶塞封住。将该药品放入到温度为40摄氏度的恒温箱里面来进行观察，并且在距离一定天数的时间内进行取样侧定，所得到的详细结果请看表3。

表3 40℃贮存稳定性结果

依据表4所得到的结果可以看出，当产品经过优化以后处于40摄氏度的情况下，该产品所含有的水分、外观等情况都没有发生显著的区别，说明该产品具有很高的稳定性能。

总而言之，相关实验人员采取正交试验手段能够对工艺条件进行确定，从而确定头孢拉定的相关条件。

3、结论

头孢拉定别名：先锋霉素Ⅵ、头孢菌素Ⅵ等。本品为第一代半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。本品耐酸可以口服，吸收好，血药浓度较高，特点是耐β内酰胺酶，对耐药性金葡菌及其它多种对广谱抗生素耐药的杆菌等有迅速而可靠的杀菌作用，主要以原形经尿排泄，尿中浓度较高。临床主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等的感染，如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、肠炎及痢疾等。抗菌活性与头孢氨苄相仿。临床主要用于头孢拉定敏感细菌所致呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等的感染，如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、肠炎及痢疾等。也常用于预防外科术后感染。精氨酸盐型注射剂，用于心、肾功能不全者，此剂型不易导致钠潴留。

通过以上内容的论述可知，相关实验人员通过认真筛选以后将盐酸–三乙胺当做相应的酸溶碱析的体系。通过使用正交试验的方式来对头孢拉定结晶工艺的优化条件进行确定，可以得到：所使用的数量一定要是头孢拉定质量的 2倍，并且三乙胺/DMF的相应体积的比值为1.2，开始结晶的温度是在40摄氏度，而结晶终了以后的温度是5摄氏度。相关实验人员通过采取不同的检测手段来表明产品具有一定的纯度，并且所得到的晶体样貌以及稳定性能都满足我国相关药品的基本要求。

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1672-5018（2016）11-302-02