伽玛刀治疗脑干转移瘤的影响因素及生存期分析

王永才 金河天 贾成武

中国人民解放军第二零二医院放疗科 沈阳 110000

伽玛刀治疗脑干转移瘤的影响因素及生存期分析

王永才 金河天 贾成武

中国人民解放军第二零二医院放疗科 沈阳 110000

目的 评价伽玛刀治疗脑干转移瘤的疗效。方法 选取202医院放疗科2009—2012年接受伽玛刀治疗的脑干转移瘤患者34例，应用统计学软件SPSS 19.0生存分析中Kaplan-Meier法分析生存率，应用Log-Rank 检验和Cox回归分析预后相关因素对生存期的影响。结果 2009-12—2012-12本中心共治疗34例脑干转移瘤患者，其中按发病部位分类：中脑7例，脑桥23例，延髓4例。按原发肿瘤分类：原发性肺癌14例，乳腺癌9例，肾癌5例，黑色素瘤6例。其中多发转移11例，单一病灶23例。年龄25～76岁，平均(53.71±12.95)岁。平均处方剂量(15.50±1.82)Gy，其中最小剂量10 Gy，最大18.5 Gy。肿瘤体积0.06～3.0(0.75±0.78)mL。伽玛刀治疗后中位生存期9.8个月，与生存期密切相关的预后因素是是否为单一病灶、有无黑色素瘤病史、肿瘤体积以及颅外病灶的控制情况。结论 对体积<0.75 mL、原发肿瘤为非黑色素瘤的脑干转移瘤，应用15.5 Gy的处方剂量，可取得较好的肿瘤局部控制率，提高生活质量，延长生存期，减少相关射线并发症。

转移瘤；脑干；伽玛刀；立体定向放射外科

脑干转移瘤相对少见，占颅内转移瘤的5%～7%[1]。Schouten等[2]研究了2 724例肺癌、肾癌、乳腺癌和黑色素瘤的肿瘤患者，5 a内16.3%的肺癌患者发生了脑转移，肾癌的脑转移率9.8%，黑色素瘤和乳腺癌分别为7.4%和5.0%。由于脑干的解剖结构及生理功能的重要性，脑干是手术禁区，手术不是治疗策略。全脑放疗(WBRT)对于脑干转移瘤的受益已多有报道，但由于WBRT治疗疗程长、并发症多等因素使其临床应用受到限制[3]。而对于伽玛刀治疗脑干转移瘤，国内外少有报道，本研究通过对34例患者的临床前瞻性研究，评价伽玛刀治疗颅内转移瘤的可行性。

1 资料和方法

1.1 临床资料 本研究前瞻性分析2009-12—2012-12 我院放疗科治疗的34例脑干转移瘤患者。年龄25～76，平均(53.71±12.95)岁。RPA Ⅰ级7例(21%)，Ⅱ级25例(73%)，Ⅲ级2例(6%)。按发病部位分类：中脑7例(21%)，脑桥23例(67%)， 延髓4例(12%)。按原发肿瘤分类：原发性肺癌14例(41%)，乳腺癌9例(26%)，肾癌5例(15%)，黑色素瘤6例(18%)。其中多发转移11例(3个转移灶2例)，单一病灶23例。全脑放疗后复发伽玛刀治疗17例，单纯伽玛刀治疗15例，伽玛刀治疗后辅助全脑放疗2例(脑内其他部位多发转移)。面部麻木8例，眼球运动障碍6例，听觉障碍7例，无症状13例。

1.2 检查方法 所有患者治疗前局麻下安装立体定向头架，在1.5T的磁共振扫描下获得连续层厚为3 mm的增强轴位片作为治疗计划的影像学依据，靶区的确定由相同的神经外科医师及肿瘤科医师确定，同一物理师把数据导入伽玛刀治疗计划系统确定等中心点及等剂量曲线，治疗的处方剂量及治疗过程由治疗师完成，所有患者治疗平均处方剂量(15.50±1.82)Gy，最小10 Gy，最大18.5 Gy。肿瘤平均体积0.06～3.0(0.75±0.78)mL。肿瘤体积0.06～3 mL。治疗后应用甘露醇125 mL脱水治疗3 d后出院，出院后每3个月复查1.5T头部MRI及增强，疗效评价[4]：完全缓解(CR)9例(26%)，病变完全消失；部分缓解(PR)11例(32%)，病变缩小50% 以上；稳定(SD)4例(12%)，病变缩小<50%或增大<25%;进展(PD)8例，病变增大超过25%。总生存时间(中位生存率)为评价指标，随访工作由本中心随访组同一成员完成。由作者完成临床研究设计和资料分析。

1.3 统计学处理 应用统计学软件SPSS 19.0生存分析中Kaplan-Meier法绘制生存曲线分析生存期，应用Log-Rank 检验和Cox回归分析预后相关因素对生存期的影响。所有病人生存期应用最近一次随访数据作为Kaplan-Meier法的终点分析数据。对影响生存期的相关因素，如原发肿瘤类型、年龄(按RPA分级[5-6]：Ⅰ级：患者KPS≥70，年龄<65岁，原发肿瘤控制且无颅外转移；Ⅱ级：患者KPS≥70，但年龄≥65岁或原发肿瘤未控制或有颅外转移；Ⅲ级：患者KPS<70)、单发转移和多发转移、原发肿瘤控制情况、首次转移或WBRT后转移再次复发、处方剂量及肿瘤体积等分析时，单因素对生存率及相关并发症的影响应用Log-Rank 检验，多因素影响应用Cox回归分析法。

2 结果

Kaplan-Meier法绘制生存曲线表明平均生存期为9.8个月，RPA Ⅰ级平均生存期为9.9个月，RPA Ⅱ级为8.4个月，RPA Ⅲ级为1.6个月。相关预后因素对生存期、肿瘤局部控制率及脑干相关并发症的影响见表1。

表1 相关预后因素对生存期、肿瘤局部控制率

3 讨论

颅内转移瘤较多发生在颅内皮髓质交界区，前循环多见，影像学上具有小病变、大水肿等特点，脑干的发生率低于额叶、颞叶、顶叶及小脑的发生率。对于脑干转移瘤的治疗，WBRT和SRS具有良好的临床疗效，手术基本上不作为治疗手段[7-8]。对于较少发生的体积较大的脑干囊性转移肿瘤，精确的立体定向技术会对患者的生存有益。对于脑干转移瘤的伽玛刀治疗疗效评估国外杂志报道至目前只有16项研究[9]，国内未见报道。2003年Shuto等[10]报道了25例伽玛刀治疗脑干转移瘤的患者，其中转移瘤的平均体积为2.1 mL，平均处方剂量13 Gy，达到77%的局部肿瘤控制率和4.9个月的中位生存期，8%的患者产生了急性放射脑损伤，建议脑干转移瘤的最大处方剂量15 Gy。2006年Fuentes等[11]报道了28例伽玛刀治疗脑干转移瘤的患者，其中79%的患者只接受伽玛刀治疗，未经全脑放疗，72%的患者为脑干单发转移，其中转移瘤的平均体积为2.1 mL，且给予患者比以往研究都高的治疗剂量，高达19.6 Gy，得出92%的局部肿瘤控制率和12个月的中位生存率的结论，文章并未对急性射线损伤和单发转移瘤对生存期的影响作分析。同年Yen等[12]报道了53例患者，脑干转移瘤的平均体积2.8 mL，平均处方剂量17.6 Gy，达到了87%的局部肿瘤控制率和11个月的中位生存期。本研究指出给予18～25 Gy的处方剂量是安全有效的剂量，而且指出经过全脑放射治疗的患者应减少伽玛刀的治疗剂量，同时也探讨了原发肿瘤的控制与生存期的关系。2007年Hussain等[13]报道了22例患者，肿瘤平均体积为0.9 mL，给予16.0 Gy的平均处方剂量，达到了100%的局部肿瘤控制率和8.5个月的中位生存期。该研究指出仅有9%的患者临床症状得到改善，出现了5%的放射并发症。文章并未分析局部控制率和生存期的相关因素。近几年Den和Xue等[14-15]的研究尤其2013年Edward等[10]研究指出，伽玛刀治疗是颅内转移瘤的可靠方法，给予10～12 Gy的处方剂量可以减轻脑干症状，提高中位生存期，达到高剂量照射相同疗效，且因给予治疗剂量较小，可为以后治疗留有剂量空间。此研究并未分析肿瘤体积与剂量的关系。

本研究结果表明，伽玛刀治疗后中位生存率9.8个月，不同RPA分级对生存期无影响。无论是单因素Log-Rank 检验或多因素Cox分析均表明生存期与是否为脑干单一转移灶、颅外原发疾病的控制率、原发疾病是否为黑色素瘤密切相关。无论是单因素Log-Rank 检验或多因素Cox分析均表明年龄是否≥65岁、KPS评分是否≥70分对生存期无影响。本研究中，处方剂量是否≥15.5 Gy应用单因素Log-Rank 检验，表明大剂量对肿瘤局部控制无影响。无论是单因素Log-Rank 检验或多因素Cox分析均表明肿瘤体积是否≥0.75 mL对肿瘤局部控制率无影响，由于本研究中引起脑干相关症状，如面部麻木、眼球运动障碍、听觉障碍等转移瘤的平均体积为0.75 mL，所以，在分析脑干相关并发症及局部控制率的统计中以脑干肿瘤体积0.75 mL为分析点。无论是单因素Log-Rank 检验或多因素Cox分析均表明原发病是否为黑色素瘤对肿瘤局部控制率有临床意义，原发为黑色素瘤病灶控制困难。本研究结果表明，与脑干相关的并发症无论是单因素Log-Rank 检验或多因素Cox分析均表明原发病是否为黑色素瘤与脑干相关并发症有关系，而与其他原发疾病类型无关。无论是单因素Log-Rank检验或多因素Cox分析均表明肿瘤体积是否≥0.75 mL与脑干出现的并发症呈正相关。

本研究和国外以往研究存在不足之处在于研究方法是无对照前瞻性研究，由于脑干转移瘤发病率低，只占全脑转移瘤的5%[1]，导致样本量较小。且由于脑干转移瘤总体生存期较短，无法评估射线对脑干晚期的损伤。

随着磁共振技术的进步，临床上可以发现早期转移的脑干肿瘤，对于脑干转移瘤的治疗策略对临床医生提出了新的挑战，众所周之，脑干是外科手术禁区，外科手术会给患者带来严重的并发症和较高的致死率和致残率。本研究得出，伽玛刀对于脑干转移瘤的治疗是切实有效的方法，给予15.5 Gy的平均照射剂量可以达到较高的局部控制率，减轻神经症状，提高生活质量，延长生命；对于脑干较大体积的转移瘤(≥0.75 mm)、原发肿瘤为黑色素瘤，伽玛刀治疗预后不良。

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(收稿 2015-03-02)

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