非高斯扩散MR成像在轻度认知障碍和阿尔茨海默病中的应用价值

王　军，王效春，张　辉，谭　艳，秦江波，王　乐，徐文基，闫　蕾

非高斯扩散MR成像在轻度认知障碍和阿尔茨海默病中的应用价值

王军1，王效春2，张辉2，谭艳2，秦江波2，王乐2，徐文基2，闫蕾2

1．山西医科大学(太原 030001)，E-mail：443833424@qq．com；2．山西医科大学第一医院

摘要：目的应用非高斯扩散MR成像——扩散峰度成像(DKI)技术研究轻度认知障碍(MCI)病人和阿尔茨海默病(AD)病人脑组织微观结构的差异，为早期临床诊断提供影像学依据。方法选取AD病人20例(AD组)，MCI病人20例(MCI组)及正常老年人20例(NC组)，使其性别、年龄及受教育程度相匹配，对其行MRI常规扫描及DKI扫描，分析所得DKI参数：MK值、MD值及FA值间的差异性。结果海马灰质的MK值在三组间两两比较的差异有统计学意义，MD值在NC与AD组间及MCI与AD组间的差异具有统计学意义；颞、顶叶、后扣带回白质、胼胝体压部的MK、MD、FA在NC与AD组间差异有统计学意义；后扣带回白质的MK值、FA值在NC与MCI组间差异具有统计学意义；后扣带回白质的MK值、MD值、FA值在MCI与AD组间差异均具有统计学意义。结论DKI技术可以早期发现MCI及AD病人脑微观结构的变化，为早期临床诊断提供重要影像学依据。

关键词：阿尔茨海默病；轻度认知障碍；扩散峰度成像

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease AD)是一种以认知障碍为主要表现的中枢神经系统退行性疾病。据2014年数据显示全球有4 440万例痴呆病人[1]，其中AD占60%～70%[2]，中国一项调查显示[3]，65岁以上人群中痴呆患病率达到5．14%，其中AD病人约占62%，AD已成为严重威胁我国老年人健康状况的原因之一。目前对于AD还没有有效的治疗措施，所以早期诊断及合理干预尤为重要，而轻度认知障碍(mild cognitive Impairment，MCI)则是正常老年人发展为AD的过渡阶段，所以能早期发现MCI并行临床干预，就成了有效延缓及预防AD的关键。

目前确诊AD仅依靠活检及尸检，病理金标准仍为检测出老年斑与神经元纤维缠结[4]，然而这并不适用于临床诊断。目前临床还是以神经心理学评估为主，辅以简单的生物学指标[5]，但这些无法为早期诊断提供帮助。常规MRI及功能MRI技术如磁共振波谱成像(MRS)、血氧水平依赖功能磁共振成像(BOLD-fMRI)、扩散张量成像(DTI)等对于该病已有多年研究，并取得了一定的成果[6-8]。而磁共振新技术——DKI[9]技术目前对于该病的研究尚未深入，但该技术有其自身优势，以人体组织内水分子扩散呈非高斯分布为基础，真实反映了脑组织的微观结构[10]，为早期诊断MCI及AD提供了更多影像学依据。本研究旨在探讨DKI在MCI及AD中的应用价值。

1资料与方法

1．1临床资料选取2014年1月—2015年8月在山西医科大学第一医院确诊为AD的病人20例，年龄60岁～85岁(73岁±8岁)。入选标准：①2011年NINCDS-ADRDA标准[11]中诊断为“可能AD”；②简易智能状态量表(MMSE)≤23分；③Hachinski缺血指数量表<4分。MCI病人20例，年龄72岁±9岁，符合：①主诉记忆力下降，伴部分认知减退，② MMSE评分为24分～27分；③无痴呆；④能保持日常生活能力。同时选取20名年龄、性别及教育程度相匹配的健康志愿者作为对照组(NC组)。以上人员均除外颅脑手术、脑外伤、脑肿瘤及脑血管疾病等其他病史。

1．2扫描方法采用GE3．0T超导型磁共振成像仪，对病人行常规解剖结构扫描，包括矢状位T1WI，轴位T1WI、T2WI-FLAIR及T2WI扫描。然后行扩散峰度成像(DKI)扫描，选用平面回波EPI序列，扫描参数：30个扩散敏感梯度场，b值分别为0、1 000 s/mm2、2 000s/mm2，TR：6 500 ms，TE：115 ms，FOV=24 cm，层厚：6．0 mm。

1．3数据处理将所得原始DKI数据传至工作站(GE Advantage Workstation4．4)，利用FUNCTOOLS图像处理软件进行处理，得到平均峰度(Mean kurtosis，MK)图、平均扩散(mean diffusivity，MD)图、各向异性分数(fractional anisotraphy，FA)图。分别于双侧额叶、颞叶、顶叶、后扣带回、胼胝体压部的白质区域及海马灰质设置类圆形感兴趣区(ROI)，面积15 mm2～30 mm2，除胼胝体压部外均采用镜面对照的方式设置，同一位置行三次重复测量，最终取测量的均值。

2结果

2．1三组间MK值比较NC组与AD组间比较，额、颞、顶叶、后扣带回白质、胼胝体压部及海马灰质的MK值均下降且差异有统计学意义(P<0．05)；NC组与MCI组间比较，后扣带回白质、海马灰质的MK值均下降且差异有统计学意义(P<0．05)；MCI组与AD组间比较，额、颞、顶叶、后扣带回白质及海马灰质的MK值均下降且差异有统计学意义(P<0．05)。详见表1。

表1　NC组、MCI组及AD组不同部位脑组织中MK值比较(±s)

2．2三组间MD值的比较NC -AD组间比较，额、颞、顶叶、后扣带回白质、胼胝体压部及海马灰质的MD值均上升且差异有统计学意义(P<0．05)；MCI组、AD组间比较，后扣带回白质、海马灰质的MD值同样上升且差异有统计学意义(P<0．05)。详见表2。

表2　NC组、MCI组及AD组不同部位脑组织中MD值比较(±s)

2．3三组间FA值的比较NC组与AD组间比较，颞叶、顶叶、后扣带回白质、胼胝体压部的FA值均减小，且差异有统计学意义(P<0．05)；NC组与MCI组间比较，颞叶、后扣带回白质的FA值减小且差异有统计学意义(P<0．05)；MCI -AD组间比较，后扣带回白质、胼胝体压部的FA值减小且差异也有统计学意义(P<0．05)。

表3　NC组、I组及AD组不同部位脑组织中FA值的比较

3讨论

阿尔茨海默病是中枢神经系统退行性改变疾病，早期表现为近记忆力减退，逐渐发展为认知功能障碍、人格改变、生活不能自理等，严重危害老年人生活。其病理学改变包括细胞外β淀粉样蛋白沉积形成的老年斑，神经纤维髓鞘成分异常改变导致的神经元纤维缠结，以及由各种病理因素导致的神经元缺失。Brun等[12]研究还发现在AD病人的脑组织中存在如少突胶质细胞及轴突的减少、脱髓鞘以及反应性胶质细胞增生等脑白质的改变。而AD所导致脑微观结构的改变原因至今仍未完全清楚，也缺乏有效治疗方法，故早期诊断并行有效临床干预成为预防和延缓AD唯一方法。MCI是介于正常与AD之间的过渡状态，其病理改变与AD相类似，只是在脑组织中的分布与程度不同[13]，故MCI则是最适合临床干预的时期。然而由于该病早期缺乏相应的临床表现及大体解剖结构的改变，故诊断十分困难。但其脑组织的微观结构的病理改变发生早于临床表现，这就为早期诊断提供了契机。

近年来，磁共振技术不断发展更新，为我们提供了更多手段去诊断该疾病，如MRS[6]、DWI 、DTI[7]、BOLD等[8]，其中DTI[7]的研究比较深入，DTI是通过检测组织内水分子扩散的变化来反映组织微观结构的改变，其基础是假设水分子在人体内扩散呈高斯分布，但这一假设显然不符合真实的人体情况，由于体内复杂的环境，以及细胞膜、细胞器等的存在都使得水分子的扩散在人体内呈非高斯分布；同时DTI是二阶三维成像，无法解决多纤维交叉的问题；对于如脑灰质这种扩散呈相对各向同性的组织DTI也无法发挥其作用。DKI是DTI基础上的延伸，以人体内的水分子扩散呈非高斯分布为基础，并引入了MK这个无量纲参数来表述人体内真实水分子扩散与理想高斯扩散的位移偏离程度，这样就能更真实描述人体组织的微观结构；同时DKI还在二阶成像公式的基础上通过引入一个四阶修正项来解决多纤维交叉的问题；并且DKI的检测不受白质和灰质的限制，这就为诊断提供了更多可选择的区域。MK值作为DKI的代表参数可以反应组织微观结构的复杂程度，即组织内水分子受限越明显，MK值越大，表明组织结构越复杂，反之亦然。所以较DTI而言，DKI能够更敏感、更全面的检出脑组织微观结构的改变，为AD的早期诊断提供了新的手段。

本研究结果显示，在灰质区域，海马的MK值在三组间比较差异均具有统计学意义，而且从NC组到MCI组再到AD组，其值呈下降趋势，这是因为疾病在早期就累积海马，与文献报道相符[14]。随着病程的逐渐加重，海马内的神经元受累也逐渐加重，由早期的神经细胞变性、脱髓鞘逐渐发展为神经细胞的丢失与凋亡，其结构的复杂性逐渐减低，这与MK值的下降相吻合。但这与Vanhoutte等[15]对于小鼠模型的研究结果有所不同，在其研究中海马的MK值未发生明显变化，是因为Aβ沉积增加了其复杂性。本研究结果与其不同的原因可能是由于双方的研究对象有所不同，即小鼠模型与人体在本病中的改变并不完全一致；也可能是由于疾病的不同时期，病理改变的程度并不相同，当病程发展到一定阶段，海马由于神经元变性、缺失等引起的复杂性下降的程度超过了由于Aβ沉积增加复杂性的程度，导致海马总体复杂性减低，MK值也相应减低。而MD值在NC-AD组间与MCI-AD组间呈上升趋势，说明在病变发展到AD期，水分子的扩散受限才有明显减低，这与袁理想等[16]研究结果相一致。该结果表明在病变早期，海马的微观结构就有已经发生了改变，而该改变仅体现在MK值的减低，充分说明DKI能敏感的检测出脑灰质微观结构的改变。

对于白质区域的研究结果显示，MK值在不同部位三组间两两比较结果不同，其中后扣带回是唯一一个在NC-MCI组间有统计学差异的部位，这与既往DTI的研究结果相类似[17]，说明后扣带回的改变在病变早期就开始发生，其组织微观结构的复杂程度减低，MK值下降。同时，FA值的差异也得到了同样的结果，进一步证明该部位可以作为早期发现MCI的可选部位之一。其余部位的FA值在病变的不同时期也呈下降趋势，说明疾病在发展过程中损伤了不同部位的白质纤维束的完整性，使该值减低。MD值在NC-MCI组间的比较并没有发现有统计学差异的区域，而在AD组与其余两组则有存在统计学差异的部位，说明MD值在病程发展到中后期才能表现出差异，究其原因可能是MD值主要反映水分子的整体扩散水平，由于AD病程发展缓慢，虽然早期就有神经细胞的变化，但对于整体的扩散并未有明显的影响，故MD值在早期未能有明显差异。

在本研究中，从认知正常到MCI，再发展到AD，脑组织的MK值呈下降趋势，MD值呈上升趋势，FA值也呈下降趋势，其中MK值在病变早期就发生明显改变，尤其是在海马及后扣带回，而MD值与FA值则在病变发展到中后期才有明显差异。这与以往的报道相类似，如Maria 等[18]研究发现前额叶白质的MK值的差异性有助于提示病程的发展；又如Gong等[19]研究，发现AD病人的脑灰质、白质均受累，其中AD病人顶叶脑白质的MK值有显著下降。由此证明MK值对于早期AD及MCI的脑微观结构的改变更加敏感。

随着磁共振DKI技术逐步应用于研究及临床，其独特的优势会进一步得以体现和完善，尤其是无创地显示真实脑组织微观结构的能力，将为AD及MCI的早期诊断提供更多有价值的影像学依据。

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(本文编辑王雅洁)

基金项目：山西省科技厅基础研究项目(No.2012011043-2)；山西省科技攻关项目(No.20130313020-5)；山西省科技厅基础研究项目(No.2015011092)

通讯作者：王效春，E-mail：2010xiaochun@163．com

中图分类号：R749R255

文献标识码：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．03．027

文章编号：1672-1349(2016)03-0304-05

(收稿日期：2015-11-25)