双侧同期全膝关节置换术患者阿司匹林结合氨甲环酸局部应用有效性与安全性的回顾研究

顾建明 潘盈 杜辉 蒋毅 周一新

. 临床研究与实践 Clinical research and practice .

双侧同期全膝关节置换术患者阿司匹林结合氨甲环酸局部应用有效性与安全性的回顾研究

顾建明 潘盈 杜辉 蒋毅 周一新

目的 研究阿司匹林结合关节腔内应用氨甲环酸在减少同期双侧人工全膝关节置换术围手术期出血的有效性和安全性。方法 将 2012 年 1 月至 2015 年 1 月，同期行双侧人工全膝置换术患者 101 例分为观察组与对照组。45 例未使用氨甲环酸为对照组，使用氨甲环酸的 56 例为观察组。观察组患者在骨水泥固定后关节内喷洒氨甲环酸 1 g （10 ml）。术后使用阿司匹林预防静脉血栓。记录两组患者的性别，男女比例，体重指数，术前血容量，术前血红蛋白水平以及血小板计数，再比较两组患者术后总失血量、有无输血、输血量以及有无症状性静脉栓塞 （VTE） 发生。结果 氨甲环酸组和对照组在术后第 1 天总失血量分别为 729.0 ml 和 1163.0 ml，术后第 5 天总失血量为 915.8 ml 和 1358.2 ml，总输血量 3.1 U 和 4.2 U，输血率为 92.9% 和100.0%，观察组数据显著低于对照组 （P＜0.05）。观察组术后第 5 天的血红蛋白水平 （1108 g / L） 明显高于对照组 （982 g / L） （P＜0.05）。两组患者术后血小板计数 ［（159.4±44.4）×109/ L 和 （165.4±45.7）×109/ L］ 差异无统计学意义 （P＞0.05）。两组患者术后均未发生症状性静脉血栓。结论 同期双侧人工全膝关节置换术局部使用氨甲环酸可以有效减少出血量，且不增加血栓发生风险。

氨甲环酸；关节成形术，置换，膝；人工关节；手术后出血；失血，手术；静脉血栓形成；阿司匹林

单侧人工全膝关节置换术后约 10%～40% 的患者需要进行异体输血［1-3］。输血的相关并发症 （如疾病传播、过敏等）。成为患者和医师必须面对的一个问题。静脉使用氨甲环酸做为近年来以及在关节外科获得较为广泛的应用。有研究表明静脉应用氨甲环酸可显著减少全膝关节置换术后的输血率和总失血量［4］。局部应用氨甲环酸作为一种替代方案不仅可以维持较高的局部药物浓度，减少药物的分布，从而避免相关并发症，而且给药时间是在手术快结束时候，较为方便。目前国内对于氨甲环酸在人工膝关节置换中的作用的研究主要在单侧关节置换上，对同期行双膝关节置换的研究较少［5-7］。2012 年 1 月至 2015 年 1 月，我院在同期双侧全膝关节置换手术的 101 例骨性关节炎患者术中局部使用了氨甲环酸，现就其有效性与安全性回顾分析如下。

资料与方法

一、研究对象

1. 纳入标准：（1） 2012 年 1 月至 2015 年 1 月行同期双侧全膝关节置换手术的骨性关节炎患者；（2）术前屈曲畸形、内外翻畸形皆＜15°；（3） 术前血红蛋白、血小板、凝血功能均正常；（4） 双下肢静脉彩超无血栓发生。

2. 排除标准：（1） 既往发生过下肢深静脉血栓和肺栓塞、心肌梗死、脑栓塞和脑梗死；（2） 凝血功能紊乱；（3） 正在使用抗凝药物；（4） 氨甲环酸过敏史；（5） 血栓形成高危患者，包括房颤、心脏起搏器和支架植入术后、有血栓栓塞形成家族史；（6）严重的肝肾功能不全。

二、病例分组

本组共纳入 101 例，根据是否局部使用氨甲环酸，分为观察组与对照组。观察组 56 例，对照组45 例。

观察组 56 例，在安置假体骨水泥固化后局部喷洒氨甲环酸 1 g （10 ml），后关闭伤口后，再行对侧手术，同样局部使用氨甲环酸 1 g （10 ml）；对照组不使用氨甲环酸。

三、手术方法及围手术期处理

手术皆由同一医师施行，采用平卧位，根据患者病情采用全身或椎管麻醉，手术开始前半小时给予静脉抗生素，止血带下完成手术，止血带压力为动脉收缩压加 100 mm Hg，采用膝关节前正中切口，髌旁内侧入路，完成截骨和软组织平衡后使用脉冲冲洗枪冲洗松质骨面，使用高黏度骨水泥固定假体，采用 Biomet 公司 Performance 和 Vanguard 假体，修整髌骨后再次冲洗伤口，骨水泥固化后局部喷洒氨甲环酸 1 g （10 ml） 浸泡 5 min，而后缝合关节囊，吸去多余的液体，逐层关闭切口，不留引流，使用弹力绷带适当加压包扎而后松止血带。术后48 h 松弹力绷带，逐步开始功能锻炼。

预防下肢静脉血栓形成［8］：术前不限制活动，指导下肢屈伸功能锻炼，术后应用物理以及化学抗凝，物理抗凝措施包括早期下床活动，术后即刻行踝关节主动背伸跖屈锻炼，股四头肌等长收缩练习，使用足底静脉泵以及弹力袜。入选患者发生静脉栓塞风险相对较低，根据既往研究结果［21］，化学抗凝使用阿司匹林 100 mg，术后 12 h 可以进食后口服，每日口服 1 次，直到术后 2 周。注意观察伤口周围大面积瘀斑或关节内血肿等出血倾向，决定是否停用阿司匹林。术后 2 天开始膝关节屈伸活动训练，在患者可耐受的条件下扶助行器下地行走。术后 5 天屈膝＞90°，可以完全伸直。术后 2 周拆线。

四、观察指标

总失血量：根据 Nadler 方程［9］计算患者血容量，再根据术前和术后第五天的红细胞压积通过Gross 方程［10］计算术后的总失血量。全膝关节置换术中使用止血带，故术中失血量忽略不计。由于不使用引流，故而计算出的总失血量即为隐性失血量。

血红蛋白变化：术后第 1、5 天复查血常规，中间根据病情需要增加检测次数。

输血患者比例：输血患者与各组全部患者的比值为输血患者比例。输血指征：（1） 血红蛋白值＜70 g / L；（2） 血红蛋白 70～100 g / L 的患者如发生心慌、力弱、高热等明显临床症状可以给予输血治疗。

症状性深静脉血栓和肺栓塞发生率：观察记录患者小腿以及关节肿胀程度、伤口渗出以及愈合情况，由此决定抗凝药物剂量的调整，记录有无深静脉栓塞临床症状，如下肢明显肿胀、腓肠肌压痛、胸闷、咯血。如发生时行下肢静脉彩色多普勒超声检查。

五、统计学处理

采用 SPSS 17.0 软件 （SPSS，美国） 进行统计学处理。计量资料以 x-±s 表示，计量资料若符合正态性，则采用独立样本 t 检验，如果不符合正太分布或方差不齐，则选择秩和检验。定性资料采用卡方检验，若不符合卡方检验条件 （理论频数＜5），则采用Fisher 精确概率法。检验水准取双侧 0.05。

结　　果

一、同期行双侧全膝关节置换的患者一般情况

两组患者基础数据 （年龄、身高、体重等） 见表 1，患者术前血容量、血红蛋白以及血小板计数见表 2，组间差异无统计学意义 （P＞0.05）。

二、观察组以及对照组的术后出血量、血生化指标和症状性静脉血栓栓塞症发生情况

氨甲环酸组和对照组在术后第 1 天术后总失血量分别为 729.0 ml 和 1163.0 ml，术后第 5 天总失血量为 915.8 ml 和 1358.2 ml，总输血量 3.1 U 和4.2 U，输血率为 92.9% 和 100.0%，观察组数据显著低于对照组 （P＜0.05）。观察组术后第 5 天的血红蛋白水平 （1108 g / L） 明显高于对照组 （982 g / L）（P＜0.05）。两组患者术后血小板计数差异无统计学意义。两组患者术后发生症状性静脉血栓情况差异无统计学意义 （表 3，4）。

表 1 观察组和对照组患者一般情况比较 （±s）Tab.1 Comparison of patient characteristics （±s）

表 1 观察组和对照组患者一般情况比较 （±s）Tab.1 Comparison of patient characteristics （±s）

组别　　例数　　男 / 女　　年龄 （岁） 　　体重指数 （kg / m2）对照组　45　6 / 39　61.3±5.1　27.1±3.5观察组　56　8 / 48　61.7±6.5　26.9±4.3 t / χ2值　0.02　0.19　-0.15 P 值　1.0 fisher　 0.850　 0.880

表 2 两组患者术前血容量、血红蛋白以及血小板计数比较 （±s）Tab.2 Comparison of total blood volume， preoperative hemoglobin level and platelet count between study and control groups （±s）

表 2 两组患者术前血容量、血红蛋白以及血小板计数比较 （±s）Tab.2 Comparison of total blood volume， preoperative hemoglobin level and platelet count between study and control groups （±s）

?

表 3 两组患者术后第 1 天和第 5 天总失血量和血红蛋白比较 （±s）Tab.3 Comparison of blood loss and postoperative hemoglobin level at POD1 and POD5 between study and control groups （±s）

表 3 两组患者术后第 1 天和第 5 天总失血量和血红蛋白比较 （±s）Tab.3 Comparison of blood loss and postoperative hemoglobin level at POD1 and POD5 between study and control groups （±s）

组别　　例数　　总失血量 （ml）　　血红蛋白 （g / L）第 1 天　　第 5 天　　第 1 天　　第 5 天对照组　45　1163.0±307.71358.2±295.4　116.9±13.9　 982±124观察组　56　 729.0±251.4 915.8±277.6　129.2±13.0　1108±148 t / χ2值　-5.66　-5.41　3.19　3.00 P 值　　＜0.001　　＜0.001　0.002　0.004

表 4 -两组患者术后输血指标，下肢血栓和关节血肿发生情况比较 （±s）Tab.4 Comparison of transfusion units， rat-io， symptomatic VTE，hematoma between study and control groups （±s）

表 4 -两组患者术后输血指标，下肢血栓和关节血肿发生情况比较 （±s）Tab.4 Comparison of transfusion units， rat-io， symptomatic VTE，hematoma between study and control groups （±s）

总输血量（单位）组别　　例数 输血率（%）术后第 5 天血小板计数（109/ L）术后 7 天症状性 VTE发生率关节血肿发生对照组　45　100.0　4.2±1.3　159.4±44.4　0　0观察组　56　 92.9　3.1±1.3　165.4±45.7　0　0 t / χ2值　3.35　-2.77　0.46　-　-P 值　0.126 　0.007　0.650　-　-

讨　　论

人工全膝关节置换术后的出血量可达 1000～ 1500 ml［1-7，11］，对于行关节置换的老年患者可以导致其严重贫血，需要异体输血治疗。患者行双侧同期全膝关节置换术后出血更多，76%～100% 的患者需要异体血输血［6-7］。全膝关节置换围手术期的大量出血主要基于以下两种因素：（1） 手术创伤激活了凝血链式反应以及局部的纤维蛋白溶解过程；（2） 松开止血带后肢体发生缺血再灌注损伤，进一步加重了纤维蛋白溶解反应。所以全膝关节置换围手术期的大量出血是隐藏在肌肉以及其它软组织中的，即所谓的隐形失血。这些组织间出血不仅增加了异体输血的可能，而且会增加肢体肿胀、导致关节内血肿、僵硬，进而影响术后功能康复［12］，同时还可能影响伤口愈合，增加感染风险［13］。为了减少围手术期的失血和异体输血，临床上采用了各种办法，包括术前使用促红细胞生成素 （EPO） 促红细胞生成，术前自体血采集和术后引流血回输［5］，以及使用抗纤溶药物，目前使用最广泛的还是使用氨甲环酸［14］。

氨甲环酸是一种合成的赖氨酸衍生物，其与纤维酶原的赖氨酸结合位点具有高度亲和性，可以竞争性阻断纤溶酶的激活，从而阻止纤溶酶将纤维蛋白降解，从而达到稳定纤维蛋白，稳定血栓，减少出血的作用［15］。目前对氨甲环酸在人工全膝关节置换术中使用的时间、剂量及使用方法均未达成共识，其方法包括静脉使用、肌肉注射、关节腔内应用及口服。Enrique 等［16］的随机对照试验将行单侧膝关节置换的患者分为氨甲环酸静脉应用组和局部应用组。研究表明局部应用和静脉应用组之间在总出血量、血红蛋白下降量、输血率以及深静脉血栓发生等方面均无差异。Hegde 等［17］将行同期双膝关节置换的患者分为三组，对照组、静脉使用氨甲环酸 1 g 组、关节内使用氨甲环酸 1 g 组，研究表明使用氨甲环酸能够显著减少出血，而静脉使用和关节内注射组之间没有显著差异，作者更推荐关节内的局部注射的方法。局部用药则既可以减少体循环内的药物分布，又能够在局部形成较高的血药浓度［18］。本中心既往研究中在术后留存了引流管，关闭关节腔后经由引流管在关节腔内灌注药物，术后夹毕引流管，4 h 后打开，该方法可以减少同期双膝关节置换术后总失血量约 903 ml，其中引流量减少约 332 ml，隐性失血量减少约 589 ml［19］。本研究中为方便患者术后早期下床活动，术后不使用引流，在关闭关节腔前进行局部喷洒，术后第 5 天总出血量减少约 443 ml，即为隐性失血量，这两种方法之间的比较有待进一步研究证实。观察组患者术后第 5 天的总出血量比术后第 1 天增加 195 ml，对照组患者为 186 ml，无显著性差异，这些出血与术后抗凝和功能锻炼相关，是否应用氨甲环酸对其没有影响。而两组患者在术后总出血量差距在第 1 天为 434 ml，第 5 天为 443 ml，两组差异无统计学意义，提示氨甲环酸的主要作用时间是在术后的 1 天内，这是由于氨甲环酸在关节液内的半衰期约为3 h［20］，作用时间相对较短。Wong 等［21］的研究在骨水泥固定后局部应用 1.5 g 和 3.0 g 氨甲环酸，在止血带松开后 1 h 测量患者体内的血药浓度，1.5 g 氨甲环酸组患者血药浓度为 4.5 mg / L，3 g 组血药浓度为 8.5 mg / L，显著低于同等剂量药物静脉注射后的血药浓度。

本研究中使用阿司匹林进行血栓的化学预防，其效果已经被证实与应用低分子肝素相仿［22］。术后加压包扎 48 h 有效避免了关节内血肿的发生。同时两组患者均无症状性下肢静脉血栓或肺栓塞的发生，证实了局部应用的安全性。随机对照的临床试验由于患者样本量较小，有可能低估了血栓栓塞症的发生，Duncan 等［23］回顾了 2005 年至 2010 年，奥医学中心经治的 7112 例全膝关节置换和 6150 例全髋关节置换，结果显示使用氨甲环酸并不影响患者的血栓栓塞并发症和术后 30 天死亡率，进一步验证了氨甲环酸在血栓栓塞并发症方面的安全性。

因此，本研究表明对于同期行双侧全膝关节置换者而言，局部应用氨甲环酸，可以显著减少围手术期出血，降低输血率和输血量，而且不会增加VTE 的发生风险。

［1］ Bong MR， Patel V， Chang E， et al. Risks associated with blood transfusion after total knee arthroplasty. J Arthroplasty， 2004，19（3）:281-287.

［2］ Bierbaum BE， Callaghan JJ， Galante JO， et al. An analysis of blood management in patients having a total hip or knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am， 1999， 81（1）:2-10.

［3］ Goodnough LT， Verbrugge D， Marcus RE. The relationship between hematocrit， blood lost， and blood transfused in total knee replacement. Implications for postoperative blood salvage and reinfusion. Am J Knee Surg， 1995， 8（3）:83-87.

［4］ Alshryda S， Sarda P， Sukeik M， et al. Tranexamic acid in total knee replacement: a systematic review and meta-analysis. J Bone Joint Surg Br， 2011， 93（12）:1577-1585.

［5］ MacGillivray RG， Tarabichi SB， Hawari MF， et al. Tranexamic acid to reduce blood loss after bilateral total knee arthroplasty: a prospective， randomized double blind study. J Arthroplasty，2011， 26（1）:24-28.

［6］ Bullock DP， Sporer SM， Shirreffs Jr TG. Comparison of simultaneous bilateral with unilateral total knee arthroplasty in terms of perioperative complications. J Bone Joint Surg Am，2003， 85-A（10）:1981-1986.

［7］ Dhillon MS， Bali K， Prabhakar S. Tranexamic acid for control of blood loss in bilateral total knee replacement in a single stage. Indian J Orthop， 2011， 45（2）:148.

［8］ 中华医学会骨科分会. 中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南. 中华骨科杂志， 2009， 29（6）:602-604.

［9］ Nadler SB， Hidalgo JH， Bloch T. Prediction of blod volume in normal human adults. Surgery， 1962， 51（2）:224-232.

［10］ Gross JB. Estimating allowable blood loss: corrected for dilution. Anesthesilogy， 1983， 58（3）:277-280.

［11］ Camarasa MA， Ollé G， Serra-Prat M， et al. Efficacy of aminocaproic， tranexamic acids in the control of bleeding during total knee replacement: a randomized clinical trial. Br J Anaesth， 2006， 96（5）:576-582.

［12］ Friedman RJ. Limit the bleeding， limit the pain in total hip and knee arthroplasty. Orthopedics， 2010， 33（9 Suppl）:S11-13.

［13］ Pulido L， Ghanem E， Joshi A， et al. Periprosthetic joint infection: the incidence， timing， and predisposing factors. Clin Orthop Relat Res， 2008， 466（7）:1710-1715.

［14］ 田学东， 等. 双侧同期人工膝关节表面置换围手术期的血液管理. 中华关节外科杂志（电子版）， 2013， 7（6）:860-862.

［15］ Roberts I， Shakur H， Afolabi A， et al. The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients: An exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled trial. Lancet， 2011， 377:1096.

［16］ Gomez-Barrena E， Ortega-Andreu M， Padilla-Eguiluz NG，et al. Topical Intra-Articular Compared with Intravenous Tranexamic Acid to Reduce Blood Loss in Primary Total Knee Replacement. J Bone Joint Surg Am， 2014， 96:1937-1944.

［17］ Hegde C， Wasnik S， Kulkarni S， et al. Simultaneous bilateral computer assisted total knee arthroplasty: the effect of intravenous or intraarticular tranexamic acid. J Arthroplasty，2013， 28（10）:1888-1891.

［18］ Nilsson IM. Clinical pharmacology of aminocaproic and tranexamic acids. J Clin Pathol Suppl （R Coll Pathol）， 1980，14:41-47.

［19］ 顾建明， 杜辉， 姜旭， 等. 氨甲环酸减少双侧全膝关节置换术围手术期出血的有效性及安全性观察. 山东医药， 2015，55（36）:14-16.

［20］ Ahlberg A， Eriksson O， Kjellman H. Diffusion of tranexamic acid to the joint. Acta Orthop Scand， 1976， 47:486-488.

［21］ Wong J， Abrishami A， El Beheiry H， et al. Topicalapplication of tranexamic acid reduces postoperative blood loss in total knee arthroplasty: a randomized， controlled trial. J Bone Joint Surg Am， 2010， 92（15）:2503-2513.

［22］ Jiang Y， Du H， Liu J， et al. Aspirin combined with mechanical measures to prevent venous thromboembolism after total kneearthroplasty: a randomized controlled trial. Chin Med J （Engl）， 2014， 127（12）:2201-2205.

［23］ Duncan CM， Gillette BP， Jacob AK， et al. Venous thromboembolism and mortality associated with tranexamic acid use during total hip and knee arthroplasty. J Arthroplasty， 2015，30（2）:272-276.

（本文编辑：李贵存）

Aspirin and local application of tranexamic acid reduce blood loss for simultaneous bilateral total knee arthroplasty

GU Jian-ming， PAN Ying， DU Hui， JIANG Yi， ZHOU Yi-xin. Department of Orthopedic Surgery， Beijing Jishuitan Hospital， Beijing， 100035， PRC

ZHOU Yi-xin， Email: orthoyixin@gmail.com

Objective To investigate the effcacy and safety of aspirin in combination with local tranexamic acid for simultaneous bilateral total knee arthroplasty. Methods From Jan. 2012 to Jan. 2015， 101 simultaneous bilateral TKA were retrospectively analyzed. Local application of tranexamic acid was given in 56 cases. Control group involved 45 cases without tranexamic acid uses. Aspirin was given for prevention of deep vein thrombosis. Total blood loss， transfusion volume， transfusion rate and venous thromboembolism were recorded and compared. Results Total blood loss in post-operative day one and fve， transfusion volume ， transfusion rate and venous thromboembolism （VTE） in tranexamic acid group and control group were 729.0 ml and 1163.0 ml， 915.8 ml and 1358.2 ml， 3.1 U and 4.2 U， 92.9% and 100.0% respectively， which were signifcantly lower in tranexamic acid group. Hemoglobin level was signifcantly higher in tranexamic acid group （1108 g / L） compared with control （982 g / L） （P ＜ 0.05）. There were no significant differences between platelet counting or symptomatic VTE. Conclusions Local application of tranexamic acid can signifcantly reduce blood loss for bilateral simultaneous total knee arthroplastywithout increasing the risk of VTE.

Tranexamic acid； Arthroplasty， replacement， knee； Knee prosthesis； Postoperative hemorrhage；Blood loss， surgical； Venous thrombosis； Aspirin

10.3969/j.issn.2095-252X.2016.07.015中图分类号：R687.4

100035 北京积水潭医院矫形骨科 （顾建明、杜辉、蒋毅、周一新）；710061 西安交通大学第一附属医院风湿免疫科 （潘盈）

周一新，Email: orthoyixin@gmail.com

2016-01-05）