患者盲法在疼痛相关随机对照试验中重要性的meta分析

李文婷 方鹏骞

患者盲法在疼痛相关随机对照试验中重要性的meta分析

李文婷 方鹏骞

目的 通过对疼痛相关随机对照试验的meta分析，探讨患者盲法对结果偏倚的重要性，以期对完善我国临床试验中方法学方面的质量管理有所裨益。方法 检索MEDLINE、 EMBASE和the Cochrane Databases of Systematic Reviews这三大数据库，并筛选出有关慢性疼痛随机对照试验的meta分析。对于每个meta分析，使用随机效应模型计算下列干预的均差：①对患者采用盲法及不进行盲法；②分配隐匿和不进行分配隐匿。之后再合并各个meta分析的标准均差。 结果 最终有17篇meta分析纳入研究，包括了93个随机对照试验，其中57个汇报了不充分盲法，36个为充分盲法。合并的标准均差为0.09（95% CI ：－0.00～0.19），说明对患者进行盲法的试验结果不佳。 结论 慢性疼痛临床试验结果会受到对患者是否采用了盲法的影响。

疼痛；患者盲法；随机对照试验；meta分析

【Abstract】Objective The paper discusses about the importance of patient blind method to bias of the results by carrying out meta analysis of pain related randomized controlled trial in order to assist in improving quality management with respect to methodology in clinical trials in China.Method Three databases including MEDLINE，EMBASE and the Cochrane Databases of Systematic Reviews are researched and meta analysis of chronic pain related randomized controlled trial is selected out.For each meta analysis，mean difference of the following interventions is calculated by using random effect model:blind method is carried out for the patients or not；allocation concealment and non-allocation concealment.After that，standard mean difference of each meta analysis is combined.Result 17 papers of meta analysis are incorporated into the research including 93 randomized controlled trials，57 of which report inadequate blind method and 36 use adequate blind method.Combined standard mean difference is 0.09 （95% CI:-0.09-0/19），which means tests of blind method for patients are not good.Conclusion Whether blind method is adopted for the patients will have an effect on the result of chronic pain clinical trial.

【Key words】Pain，Blind method for patient；Randomized controlled trial；Meta analysis.

目前，纳入随机对照试验的meta分析被视为评价临床试验的最佳证据，但其也存在着结果偏倚的可能。若随机对照试验在方法学方面存在质量管理缺陷则会影响到结果，从而影响到纳入这些研究的meta分析结果。任何相关的偏倚都会严重影响到meta分析的结果和结论，尤其是主观结果［1］。慢性疼痛，一个常见的患者主观报告结果，在新药注册及资源分配方面发挥了及其重要的作用。患者盲法在随机对照临床试验中具有非常重要的作用并影响结果的偏倚［2］。为了探索患者盲法在疼痛相关临床随机对照试验中的重要性及其对结果偏倚的影响，本文对疼痛相关随机对照试验进行了meta分析。

1方法

1.1文献检索及筛选

首先，纳入meta分析的类型需要具备如下特征：①同时包含患者盲法和非盲的随机对照试验；②疼痛相关的成年患者；③药物治疗、手术或者其他干预作为干预组和对照组；④临床终点包括用数值评分量表或者视觉模拟评分法报告的疼痛缓解值。

其次，检索以下3种英文电子数据库：① the Cochrane Database of Systematic Review；②MEDLINE；③EMBASE。具体检索策略如下：#1 exp chronic pain/；#2 Pain Management/；#3 Pain Measurement/；#4 Pain*.mp.；#5 1 or 2 or 3 or 4；#6 randomized.ab.；#7 randomly.ab.；#8 placebo.ab.；#9 drug therapy.fs.；#10 trial.ab.；#11 groups.ab.；#12 or/6-11；#13 Meta-analysis.pt.；#14 Systematic review.pt.；#15 meta-analysis.ab.；#16 or/13-15；#17 5 and 12 and 16。

最后，浏览检索到的所有相关研究标题及其摘要，筛选出相关文献进行全文阅读，并评价其是否满足上述纳入标准。本研究采用了PRISMA的文献筛选流程图来说明文献检索及筛选的过程［3］。

1.2数据提取及管理

先建立一份标准的数据提取表格，然后再进行数据提取，包括：①meta分析的特征，如研究设计、纳入研究的类型、发表年份、资金来源、纳入人群、样本量、干预组及对照组、结局指标及潜在偏倚；②效应值，即疼痛强度差值。

1.3纳入研究的方法学质量评价

根据科考蓝协作组关于系统评价和meta分析手册，将对患者盲法分为3种类型：①充分盲法，即低风险偏倚，指对患者以及研究关键人员进行盲法，且盲法不太可能被破坏；②不充分盲法，即高风险偏倚，指没有进行盲法或者盲法不充分，结果也会因为未使用盲法而受到影响；③未知盲法，即未知偏倚，指无法判断研究为充分盲法还是不充分盲法，或者研究中没有提到这一方面［4］。本文中将充分盲法划分到盲法组，将不充分盲法和未知盲法划分到非盲法组。

建立完备的组织机构是全面预算管理工作顺利开展的必要条件。为了强化高校医院的全面预算管理，加强其经济宏观调控能力和综合性，充分结合本医院实际情况，建立一套完整的预算管理机构，例如预算管理委员会、预算管理办公室、预算具体编制与执行机构、预算责任网络等，才能使高校医院各科室各司其职，各负其责，整个预算管理工作才能为医院的稳定可持续发展奠定良好的基础。

1.4数据统计

本研究中主要临床终点为：采用盲法设计的随机对照试验中患者疼痛降低评分与未进行盲法的随机对照试验中患者疼痛降低评分的平均差。此外，本研究使用标准均值和95%置信区间（95% CI）来比较干预组（患者盲法）和对照组（患者非盲）在meta分析中的测量偏倚。

收集并通过I2统计量计算各个meta分析数据的异质性。如果I2＞50%，则认为纳入的系统评价间存在异质性，将进一步对其进行亚组分析，并找到异质性来源进行探讨。

采用随机效应模型来分析纳入的meta分析，所有的分析均采用软件Review Manager （版本 5.2）进行。

2结果

2.1文献筛选

根据材料与方法中罗列的检索策略，共检索出5511篇相关文献。经过Endnote的去重功能，剩余5266篇文献。其中5147篇文献通过阅读标题及摘要排除后，剩余119篇文献作为潜在文献进行了全文阅读。最终17篇meta分析（含93项随机对照试验）纳入分析，105篇被排除，排除原因为：45篇因数据不能被合并，35篇因为全部采用的患者盲法或全部采用的非盲法而被排除，19篇不是讨论慢性疼痛，2篇涉及非成年人，1篇包含了重复的RCT。具体筛选流程如图1所示。

2.2纳入meta分析的基本特征

17篇纳入的meta分析中，8篇涉及关节炎，其中骨关节炎4篇，膝关节炎2篇，风湿性关节炎2篇；3篇涉及神经痛；2篇涉及肩痛；1篇涉及颈痛；1篇涉及腰痛；1篇为强直性脊柱炎疼痛；1篇为肠道易激综合征相关疼痛。干预组中15篇涉及到药物治疗，1篇涉及手术治疗，1篇为其他干预；对照组中绝大部分使用安慰剂或无干预，少部分采用止痛药物或其他措施。纳入本研究的RCT数量平均为5篇（2篇～18篇）。纳入的meta分析中，14篇发表在Cochrane杂志上，其他3篇分别发表在Osteoarthritis and Cartilage、 Spine、 以及World Journal of Gastroenterology杂志上。疼痛评价方法及尺度：10篇meta分析采用了10分制数字评分法或视觉模拟评分法，另外7篇采用了100分制视觉模拟评分法。

图1 meta分析文献检索流程

2.3纳入的随机对照试验的基本特征

本meta分析共纳入93项随机对照试验，其中，骨关节炎最多，有47篇；神经痛次之，为15篇；其他的分别为风湿性关节炎、肩痛、颈部疼痛、强直性脊柱炎、腰背痛及肠道易激综合征。

从研究设计上看，平行试验有58项，其中患者盲法的有38项；多中心试验的有53项，对患者采用盲法的有37项。从干预措施上来看，药物治疗的有83项，其中对患者实施盲法的有52项；手术或其他手段干预的有10项，患者盲法的有5项。从对照组的设计来考虑，使用安慰剂或无措施的有76项，其中患者盲法设计的为48项；标准治疗的研究17项，对患者采用了盲法的为9项。从样本量来考虑，不少于200例患者的研究有30项，其中采用患者盲法的为23项；样本量低于200的研究有63项，采用患者盲法的有34项。从资金来源上分析，源于非营利组织的研究有26项，采用患者盲法的有16项；未汇报资金来源的研究有25项，其中采用患者盲法的有11项。从发表年份来分析，1999年及以前发表的研究共36项，其中采用患者盲法的为17项；2000年及以后发表的研究有57项，对患者进行盲法的有40项。

2.4 meta分析

本研究以森林图的形式展示了患者盲法对比患者非盲的慢性疼痛RCT的标准均差，见图2。分析结果显示，采用患者盲法的临床研究与采用非盲的临床研究相比，其更倾向于得到较小的治疗效果，标准均差为0.09（95%CI：0.00～0.19）。由此我们认为，对患者未采用盲法的随机对照试验的确存在夸大干预组治疗效果的可能。采用患者盲法的结局指标与采用非盲法的结局指标的差值范围为-0.14～0.95，同时各个meta分析间的异质性为76%。

图2 患者盲法对比患者非盲的疼痛相关随机对照试验的标准均差

3讨论

3.1本研究的意义

本研究不是第一个研究疼痛相关的meta分析，但该项研究关注于患者盲法采用情况对疼痛相关临床试验结果的偏倚影响，这在以往研究中较少见到。通过本研究，可以让我们进一步了解疼痛相关随机对照试验在方法学方面的质量管理情况。慢性疼痛是最为常见的患者汇报结局之一，该项研究的结果也让我们对其他的患者汇报结局有了更多的思考，在进行随机对照试验设计时，关注到如何改善方法学的质量管理，以保障结果的客观性，避免偏倚。

3.2同国外相关研究对比

1项研究患者盲法和骨关节炎临床结局关系的meta分析［5］发现，在对患者未采用盲法的随机对照试验中，其结果夸大了治疗效果，但其差异无显著性意义，并且当考虑到分配隐匿时，该夸大的结果消失。测量偏倚在研究非药物治疗时显示出对患者盲法更多的依赖性。上述研究与本研究的发现有所偏差。单独考虑分配隐匿时，效应值更趋向于未进行分配隐匿的研究组，也就是说未进行分配隐匿会对结果产生夸大作用。此外，该文献［5］还指出分配隐匿会对患者产生选择偏倚，并且meta分析在各项研究中显示出较大的异质性。

2项前瞻性研究［6-7］对比了“双盲”临床试验和没有汇报“双盲”的类似试验的治疗效果，其中1项综述汇总了7个类似研究，得到比值比的合并比率为0.91（95% CI：0.83～1.00）。Wood等［7］对其中的3个主观性结果的研究进行了再次分析，得到的结果为比值比的合并比率为0.75（95% CI：0.61～0.93）。这些研究没有直接评价结果评价者盲法的影响，而是基于模糊不清的术语，并引入了重要的混杂因子。本研究与Wood等［7］的研究结果相一致。

3.3异质性来源

从图2中不难发现，在meta分析中，2篇文献（chaparro 2014和Rahimi 2009）明显影响了最后的结果，也是异质性的主要来源。首先，从研究设计上来看，这两项研究纳入主要临床终点分析的随机对照试验数量均较少，分别为3项和2项。其次，研究设计的干预组分别为阿片类和三环类抗抑郁剂，而阿片类和三环类抗抑郁剂的类型繁多，不同的药物对疼痛的疗效和安全性都不一样，甚至相同类型药物的不同剂量、不同用法所产生的疗效和安全性也都存在差异，因此，这也提示我们在选择纳入meta分析的研究时，如果要降低异质性，就要尽可能地相应提高纳入标准，使得能够入选的研究在研究设计上保持高度的统一。当然，这样做会造成结果相对单纯，广泛性因此而降低。

3.4结果偏倚的机制

以误分类形式出现的潜在结果偏倚可以被视为“乐观主义错误”以及“干预的抢占效应”。未采用盲法比采用了盲法的患者夸大了干预的效应值［8］。然而这类乐观主义错误更多地出现在干预组。因此才会出现未采用盲法的患者认为干预措施能够更多地降低疼痛，而采用了盲法的患者却给出了干预措施降低的疼痛程度没有未采用盲法的患者大。或许干预组确实比对照组的疗效更佳，但是未采用盲法的患者给出的结果会夸大更佳的程度。

从根本上来讲，测量偏倚是由于患者的倾向性造成的，但这个倾向性在不同的研究之间却无法预测。因为有些患者会采用中性的观点来评价，而有些患者却会给出倾向性的观点。由于倾向性而引起的测量偏倚的实际均值要比我们预想的低。所以，我们无法明确预测个别研究结果偏倚的方向及程度。我们强烈反对使用本文的结果来作为校正因子。当未采用患者盲法研究的可能偏倚确定时，我们应该考虑可能的测量偏倚的范围，而不仅仅是标准均值。

3.5应用性及广泛性

相对执行一项临床研究的众多挑战，对患者采用盲法似乎显得非常困难或者没有必要，但它的确是非常重要的一环，也是提高结果可信度的关键步骤［9］。实际上，对患者采用盲法在几乎所有的临床试验中都是可行的，有时候不过是需要完善盲法的具体执行措施［10］。有的研究会针对部分患者采用盲法，然后却将结果应用在非盲的患者中，这样的类推是无效的，应当避免采用。

测量偏倚的问题不仅仅局限于随机对照试验中，在其他的实证调研中也发现是否采用患者盲法会对结果产生影响，如对原发性肌张力障碍的患者进行的观察研究［11］、对癌症分期的评价研究［12］，以及对手术机能的评价研究［13］。此外，测量偏倚在兽医学、法学、特殊教育研究、动物行为学研究，以及广泛心理学中也被提及和讨论。观测是科学研究的基础，测量偏倚也是。

3.6本研究的不足

首先，我们检索并使用的是三手数据，即meta分析的数据，而没有对二手数据，即所有的随机对照研究进行检索，这样势必会错过一些没有纳入到meta分析中去的随机对照试验数据。这样做的原因有两点：①meta分析研究之后，新的随机对照试验才被发表；②meta分析的作者纳入的研究范围较窄，而本研究的范围非常广泛，涉及到所有的疼痛和治疗方式，从而漏选了符合本研究但是不符合原meta分析的文献。但是，通过meta分析，我们能够纳入尽可能多的人群，本研究共纳入了18097例患者，涵盖了慢性疼痛的各类主要临床问题，因此其适应性较广。

其次，评价患者采用盲法与否时，我们没有做二次评价，而是选择相信meta分析作者的评价结果。这点可能导致因各个作者评判临床研究方法学质量时的标准不一致而产生的分类误差。虽然科考蓝协作组针对风险偏倚的评价给出了参考，但是不同作者在具体评价每一项随机对照试验时，其遵从该参考的严格程度并不一致［4］。我们希望今后有更多的研究能够克服这些不足。

4结论

通过本研究得出以下两点结论：①疼痛相关临床试验的结果会受到对患者是否采用了盲法的影响。临床研究设计者应该尽可能地确保参加疼痛相关随机对照试验的患者的盲法的质量，并且尽可能地降低退出率，提高患者对研究计划的依从性，使得研究能够按照原有的设计高质量地执行完成。②慢性疼痛研究的作者应严格地遵循Consolidated Standards of Reporting Trials声明，来确保报告的方法和结果全部透明。

［1］Timmermans S1，Mauck A.The promises and pitfalls of evidence-based medicine［J］.Health Aff （Millwood），2005，24（1）:18-28.

［2］陶立波.通过对开放试验和双盲试验的比较探讨临床试验中的主观性偏倚［D］.武汉：华中科技大学，2002.

［3］Moher D，Liberati A，Tetzlaff J，et al.The PRISMA Group.Preferred reporting items for systematic reviews and metaanalyses:the PRISMA statement［J］.Int J Surg，2010，8（5）:336-341.

［4］Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0 ［updated March 2011］［M/OL］.［2016-02-15］.http://www.cochrane-handbook.org.

［5］Nüesch E，Reichenbach S，Trelle S，et al.The importance of allocation concealment and patient blinding in osteoarthritis trials:a meta-epidemiologic study［J］.Arthritis Rheum，2009，61（12）:1633-1641.

［6］Pildal J，Hróbjartsson A，J rgensen KJ，et al.Impact of allocation concealment on conclusions drawn from metaanalyses of randomised trials［J］.Int J Epidemiol，2007，36:847-857.

［7］Wood L，Egger M，Gluud LL，et al.Empirical evidence of bias in treatment effect estimates in controlled trials with different interventions and outcomes:meta-epidemiological study［J］.BMJ，2008，336:601-605.

［8］Hróbjartsson A，Thomsen AS，Emanuelsson F，et al.Observer bias in randomised clinical trials with binary outcomes:systematic review of trials with both blinded and non-blinded outcome assessors ［J］.BMJ，2012，344:e1119.［9］Burkhardt JE，Ennulat D，Pandher K，et al.Topic of histopathology blinding in nonclinical safety biomarker qualification studies ［J］.Toxicol Pathol，2010，38:666-667.

［10］Boutron I，Guittet L，Estellat C，et al.Reporting methods of blinding in randomized controlled trials assessing nonpharmacological treatments:a systematic review ［J］.PLoS Med，2007，4:e61.

［11］Valldeoriola F，Regidor I，Mínguez-Castellanos A，et al.Efficacy and safety of pallidal stimulation in primary dystonia:results of the Spanish multicentric study ［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2010，81:65-69.

［12］Meining A，Dittler HJ，Wolf A，et al.You get what you expect？ A critical appraisal of imaging methodology in endosonographic cancer staging ［J］.Gut，2002，50:599-603.

［13］Miles WS，Shaw V，Risucci D.The role of blinded interviews in the assessment of surgical residency candidates ［J］.Am J Surg，2001，182:143-146.

Meta analysis of patient blind method's importance in pain related randomized controlled trial

Li Wenting，Fang Pengqian.School of Medicine and Health Management，Tongji Medical College of Huazhong University of Science & Technology，Wuhan 430030，China
Corresponding author： Fang Pengqian，Email： pfang@mails.tjmu.edu.cn

10.3969/j.issn.2095-7432.2016.04.014

430030 武汉，华中科技大学同济医学院医药卫生管理学院

方鹏骞，Email：pfang@mails.tjmu.edu.cn

2016-03-11）