消化道早癌内镜诊断技术的研究进展评述*

谭庆华　唐承薇

(四川大学华西医院消化科，四川 成都 610041)



·专家述评·

消化道早癌内镜诊断技术的研究进展评述*

谭庆华唐承薇

(四川大学华西医院消化科，四川 成都 610041)

【摘要】消化内镜是消化道癌、特别是消化道早期癌的重要诊断工具。多种消化内镜下的辅助诊断手段大大提高了消化道早癌的检出率和治愈率。色素内镜在各级医院均是一种简单易行、行之有效的内镜辅助检查手段，窄带成像内镜(NBI)及放大内镜则成为早癌检出的主要手段之一。其它内镜辅诊疗技术，如FICE、I-SCAN、超声内镜、共聚焦内镜等的临床应用经验也在不断总结和积累中。本文就消化内镜在早癌诊断中的应用现状及常见消化道早癌的内镜诊断进展作一述评。

【关键词】消化道早癌；内镜；研究进展

进展期消化道癌在癌性致死原因中占据着较大的比例，远期预后差。消化道早期癌的预后远远高于进展期癌，因此，消化道癌的早期诊断和早期治疗显得尤为重要，也是全世界消化界关注和攻克的热点。消化内镜及内镜下活检所得的组织病理结果是消化道癌诊断的“金标准”，由于内镜下活检常需多点活检，甚至多次的多点活检才能得以明确诊断，所以有一定的局限性，仍存在漏诊的可能，早期诊断也受到影响。消化内镜发展至电子内镜后，相继发展出了高清电子内镜、放大内镜、色素内镜、窄带成像内镜(narrow-bandimaging，NBI) 、自体荧光内镜(autofluorescence imaging，AFI) 及共聚焦激光显微内镜(confocal laser endomicroscopy，CLE) 等新型的内镜技术，显著提高了消化道早期癌的检出率[1]。

1目前诊断消化道早癌常用的内镜技术

1.1染色内镜(Chromoendoscopy,CE)CE简单实用，可一定程度上早期发现消化道癌的疑似病变，指导内镜下活检，提高活检阳性率，是内镜检查时的一种辅助手段，是基层医院最易开展的、有效的辅助检查手段。消化内镜下常用染料分类：①吸收型染料(Lugol’s碘液， 亚甲蓝，甲苯胺蓝)。②反应性染料(刚果红，酚红)。③对比性染料(靛胭脂)[2]。通常使用专用喷洒管涂布染料，也可用经口服或灌肠应用的，染色后用在白光内镜下观察，也可在其它内镜下观察，如放大内镜、NBI或共聚焦内镜等[3]。常用染料及临床应用，见表1。

表1　消化内镜下常用染料[2]

1.2高清内镜(Standard High-resolution endoscopes,HREs)HREs也称高清白光内镜(High-definition white light endoscopy,HDWLE)，在其结构和功能上都明显优于普通白光内镜。普通白光内镜的CCD像素小于400,000像素，而高清内镜的像素至少在1,000,000以上[4]，而且其显示器的像素和刷新频率都明显提高，以消除胃肠壁快速运动时产生伪像，保证得到清晰的图像，其图像的常规光学放大为普通白光内镜的30-35倍[3]。高清内镜可明显提高消化道息肉样病变的检出率[5-7]。

1.3放大内镜(Magnification Endoscope,ME)内镜下对消化道黏膜进行放大观察，光学放大倍数从常规电子内镜的20～40倍增加到80～170倍，观察效果也优于HREs。与常规内镜一样，也有1.5～2倍的电子放大效果。放大内镜常与黏膜染色或NBI技术结合使用，通过对消化道黏膜表面的微细结构及微血管形态的观察来初步判断黏膜病变的性质。对胃黏膜的肠化生、高级别上皮内瘤变均可有较准确的识别，同时指导内镜下活检，提高活检的阳性率。甚至ME配合黏膜染色或NBI可判断食管早癌浸润的深度。

1.4光谱色彩增强技术(flexible spectral imaging color enhancement)也称计算机虚拟色素内镜(Computerized virtual chromoendoscopy，CVCE)，采用实时后处理滤波算法或让光源白光通过滤片获得窄带光谱，使形成的图像对病变细微结构进行强化后观察。目前使用的有三类：NBI(Olympus公司,东京，日本)、FICE(Fujinon，东京，日本)和I-Scan(Pentax，东京，日本)[8]。①NBI：通过滤光器过滤掉普通内镜氙灯光源所发出红、蓝、绿中的宽带光谱，选择415nm、540nm的窄带光。415nm的蓝光波长短，穿透粘膜表浅，血红蛋白对光波的吸收峰也位于415nm左右，因而有利于显像消化道粘膜表面腺管开口和表浅血管。540nm的绿光穿透力强，对于粘膜下层的血管显示效果好。通过血色素的强吸收和黏膜表面的强反射形成的鲜明对比，强化显示黏膜腺管形态和黏膜血管、黏膜下血管形态[9-11]。NBI加ME是临床上广泛使用的、主要的消化道早癌诊断工具。对于食管早癌，不仅可判断食管病变的肿瘤特性，还可判断食管早癌的浸润深度。但在胃及结肠病变中，只能判断其是否具有肿瘤特性，要较准确判断肿瘤性病变浸润的深度的还需进一步研究总结[12]。②人工智能电子染色(FICE)：与NBI不同，FICE的图像是白光内镜图像经后处理得到的，即光谱分析技术。将普通的内镜图像经处理、分析产生一幅特定波长的分光图像，这种分光图像的单一波长分别被赋予红色(R)、绿色(G)、蓝色(B)，不同组合的RGB分光图像再经处理产生FICE特定图像。FICE技术也主要着眼于观察消化道黏膜表面的微细腺管形态及微血管形态,从而发现一些在普通内镜下难以发现的病灶,可以更加精确地诊断消化道黏膜的组织学改变、异型增生及早期癌。应用FICE联合放大内镜根据腺管开口分型,对肿瘤性病变的诊断与组织病理学诊断的一致性达90%[8]。③I-Scan：是另一种新开发的内镜图像增强技术。该图像增强包括三种类型的算法:表面增强(SE)、对比度增强(CE)和色调增强(TE)。SE模式主要用于观察黏膜表面的细微结构变化，CE模式可以近距离观察黏膜微细结构的边界变化和周边血管形态，SE和CE模式合用可早期识别胃肠道肿瘤。而TE包括三个模式：TE-e(食道)、胃(TE-g)和TE-c(结肠)。TE主要强调病变的附加特性，如使轮廓及表面形态更加清晰。三种模式(SE、CE和TE)连续使用或转换使用可增强对消化道黏膜病变的识别能力。与FICE一样，I-scan对消化道早癌的研究较少，目前其主要的功能与NBI相似[13]。

1.5自体荧光内镜(Autofluorescence Imaging,AFI)在人体内，在短波长的光照射激发下内生荧光团(胶原蛋白、烟酰胺、黄素和卟啉)会发出荧光。AFI内镜系统在300W氙灯前安装旋转滤光片得到波长为370～470nm的激发光和波长540～560 nm的绿光，并在单色光CCD前安装滤镜只允许波长500～630nm的光通过(自体荧光和绿色光)，自体荧光投射到绿色成像通道，而绿光则按比例分别投射到红、蓝成像通道。这样，在AFI模式下，正常黏膜呈绿色，不典型增生或癌性黏膜呈紫色或紫红色[8]。

1.6超声内镜(Endoscopic Ultrasonography，EUS)EUS可较准确的对消化道癌进行TNM分期中的T分期。在消化道早癌分期时，消化道壁越薄的部位，需要越高频率的超声探头，这样才能更准备探测到病变浸润的深度，特别是在食管、小肠和大肠，最好使用30MHz的探头，即使是胃内探查，也至少要用20MHz的探头才能达到更准确的分期要求[14-16]。

1.7聚焦激光显微内镜(confocal laser endomicroscopy，CLE)消化内镜发展至今，病变的最终诊断仍需依靠活检组织的病理结果，共聚焦激光显微内镜(confocal laser endomicroscopy，CLE)却有望单纯依靠内镜检查，在活体内就获得局部组织病理结果。

CLE是将微型共聚焦激光显微镜镜头整合到常规白光内镜的头端而成，在CLE检查过程中白光图像和共聚焦图像同时生成。共聚焦图像的成像原理与共聚焦激光显微镜相同，可将受检组织放大1000倍。其成像扫描速度为0.8帧/s (1024× 1024 像素)或者1.6帧/s (1024×512像素)，扫描范围的直径为475 m，扫描最大深度250 m，在此范围内逐层观察活体组织并实时成像，每层扫描的组织厚度为7 m。得到相应层面类似于病理下的光学横断面图像[1]。

CLE 能够提供微血管图像，并能区分正常微血管和异常的肿瘤血管，从而对早期食管鳞状细胞癌的准确识别有了极大提高1。但由于受心跳和呼吸的影响，获得高质量的CLE图像仍是一大难题。目前要达到病理水平的实时诊断，还有相当的差距，其优点是在CLE引导下活检，其阳性率明显增加，但其操作的不便和昂贵的费用问题，使其还不能成为首选的早癌检查手段[1]。

1.8其它内镜新技术光学相干断层成像术(Optical coherence tomography,OCT)与B型超声类似的成像技术，OCT探头通过内镜钳道送入，对靶组织进行扫查，得到高清的横断面、动态影像。由于 OCT的成像深度在1～2mm，对胃肠道恶性肿瘤有潜在应用价值，比如可通过其成像特征诊断Barret食管的高级别上皮内瘤变，得到和组织送检查一样的效果[13]。①细胞内镜(Endocytoscopy)，在日本也称为超扩大内镜。放大倍数为450～1000倍，通过染色后(最常用的是美蓝和结晶紫联合染色)，在细胞内镜下可以得到与HE染色后光镜下相近的细胞影像，从而诊断病变的良恶性[13]。②蓝激光成像(the blue laser imaging,BLI)可以对黏膜及黏膜下血管进行微细结构的观察，对肿瘤及其浸润深度的判断有良好的组织学诊断一致性，但尚需进一步研究和临床应用加以验证[13]。

2常见消化道早癌的内镜诊断进展

2.1早期食管癌我国是食管癌发病率和死亡率最高的国家，其中鳞状细胞癌是食管癌的主要组成部分，因此，开展食管鳞状细胞癌的早期发现和及时诊治十分重要。常规白光内镜下早期食管癌表现为黏膜粗糙、白斑、红斑、糜烂或浅溃疡。黏膜质脆，易出血。放大内镜可以清晰的观察到上皮乳头内毛细血管袢(intra-papillary capillary loop，IPCL) 的形态，结合NBI下观察会更加清楚。IPCL的形态变化对诊断早期食管癌及其浸润深度都具有重要意义。Inoue等17根据放大内镜下IPCL的不同表现，将IPCL分为5 型。Ⅰ型：IPCL形态规则、分布均匀，见于正常食管; Ⅱ型：IPCL延长，见于食管炎; Ⅲ型：IPCL轻微变化，碘染色不着色，见于食管低级别上皮内瘤变; Ⅳ型：发现IPCL有扩张、扭曲、管径粗细不均及不规则形态4种改变中的2-3种，主要见于食管高级别上皮内瘤变。V-1型：出现扩张、扭曲、管径粗细不均及不规则形态改变中的所有4种变化，主要见于食管鳞癌。V-2型：出现V-1型IPCL的延长; V-3型：IPCL 高度破坏; V-N型：出现新生肿瘤血管。IPCL I-IV型均为非癌病变，IPCL V-1到V-N为癌性病变，V-1、V-2、V-3和V-N型病变的浸润深度分别相当于M1、M2、M3(或SM1)和SM2层。V-2型病变以前各型可行内镜下完全切除，V3型病变行只能行内镜下诊断性切除，术后根据病变基底情况决定是否追加外科手术，而V-N型病变不能行内镜下切除。

2.2早期胃癌常规白光内镜下，早期胃癌分为三型，Ⅰ型：隆起型，呈息肉样隆起，表面黏膜规则或稍紊乱，常规内镜下无法判断其良恶性。 Ⅱ型：又称表浅型，又分为Ⅱa(表浅隆起型)、Ⅱb(表浅平坦型)和Ⅱc型(表浅凹陷型)。常规胃镜下易漏诊，特别是Ⅱb型，可能仅表现为局部灶性黏膜变色、稍粗糙或稍凹陷。另外就是Ⅱc型，有时其表现就象一个溃疡瘢痕一样而易漏诊。Ⅲ型为溃疡型，不易与良性溃疡鉴别，即使是愈合期溃疡，也需内镜+病理活检随访。

Nonaka等[18]根据NBI 放大内镜下黏膜表面微形态结构(mucosa micro-morphological structure,MS)和黏膜微血管形态(microvessels,MV)分为五型，Ⅰ型:清晰的黏膜微腺体结构和不清晰的微血管图像; Ⅱ型:清晰的微腺体结构和清晰的微血管结构; Ⅲ型:清晰的黏膜微腺体结构和异常的微血管结构; Ⅳ型:轻度模糊的微腺体结构和异常的微血管结构; Ⅴ型:显著异常的微腺体结构和异常的微血管结构。同时指出，根据此分型内镜下鉴别胃腺瘤和高分化癌是可行的。另外，CLE 可识别早期胃癌及其癌前病变，癌变黏膜处存在结构紊乱的异型腺体结构及肿瘤细胞，分化型癌的异型血管增多，而未分化型癌则血管减少[19]。

2.3早期大肠癌早期结直肠癌是指肿瘤仅于黏膜及黏膜下层，分为两型：隆起型和非隆起型。前者又分为有蒂、亚蒂和无蒂型。而非隆起型分为表浅隆起型、表浅平坦型和表浅凹陷型。表现为正常的黏膜纹理紊乱、中断，黏膜下血管纹理模糊、中断或紊乱。如表浅型病变直径大于1cm称为侧向发育型肿瘤(laterally spreading tumors,LST)。放大肠镜可以对结直肠病变表面腺管结构进行观察，借助色素的染色作用，分析腺管开口情况。上世纪90 年代Kudo等[20]明确了放大内镜下大肠黏膜腺管开口的5 个分型(pit pattern):Ⅰ型为圆形，常见于正常黏膜; Ⅱ型为星芒状或乳头状开口，较正常腺管开口变大，常见于增生性病变; Ⅲ型分为L 型和S 型两个亚型，前者腺管开口呈管状或类圆形，较正常腺管开口大，常见于腺瘤，多为隆起性病变; 后者腺管开口呈管状或类圆形，较正常腺管开口小，常见于腺瘤或早期结肠癌。Ⅳ型腺管开口呈分支状、脑回状或沟回状，常见于绒毛状腺瘤; Ⅴ型分为Ⅰ型和N 型两个亚型，前者腺管开口排列不规则，大小不均，常见于早期结肠癌;后者腺管开口消失或无结构，多为浸润癌。NBI 技术与放大内镜的结合，不仅可以清晰的观察腺管开口情况，更能够进行微血管分型，在鉴别结直肠腺瘤和非腺瘤以及腺瘤和癌的诊断中很有帮助，而且一键切换的电子染色在肠镜操作中显得更加便利。目前，日本的研究者对NBI 放大内镜有更加深入的研究，并提出了多种NBI 放大内镜对结直肠肿瘤的诊断分类。①Sano分型:也称血管袢分型(Capillary pattern，CP)，将病变表面微血管结构表现分为Ⅰ、Ⅱ、ⅢA 和ⅢB 4 型[21]。Ⅰ型表现为内镜下不可辨认的网状毛细血管，常见于增生性息肉; Ⅱ型特征为清晰的网状毛细血管包绕着黏膜腺体，常见于腺瘤; Ⅲ型常见于腺癌，特点是网状毛细血管出现盲端、分支和不规则的减少。Ⅲ型分为两个亚型，ⅢA 型为不均匀的微血管密度增高，ⅢB 型表现为部分区域接近无血管或微血管密度疏松，常见于黏膜下层浸润癌。②NICE分型[21]:Kudo分型注重表面结构，而Sano分型注重血管袢。NICE分型则结合二都的长处，涵盖面更广。其建立是来自一个包括日本、美国、法国和英国内镜专家在内的国际组织共同研究组织(Colon Tumor NBI Interest Group-CTNIG) ，该分型以结直肠癌的3种NBI 特征:颜色、血管和表面结构为依据，分为3种类型(见表2)。③Hiroshima 分型[22-23]:Hiroshima分型包括A、B、C1、C2 和C3共5型，既包括病变黏膜的表面分型又包括微血管分型，表面分型和腺管开口分型类似，鉴定黏膜表面的白色部分。A型特点是模糊或不可辨认的微血管，常见于增生性息肉。B型常见于腺瘤，特征为清晰的或规律的表面形态，围绕腺管开口的微血管密度增加或规律的网状血管结构。C1型常见于黏膜内癌和表浅的SM浸润癌，表现为不规律的表面形态，环绕腺管开口微血管密度增加，血管管径及分布均一。C2型表现为不规律的表面形态，比C1 型更高的血管密度和不均一的血管管径及分布。C2 型可见于黏膜内癌和SM 浸润癌，大约60%的C2 型见于深层SM 浸润癌。C3 型表现为不清晰的表面结构，无微血管结构或者分散的微血管碎片，常见于深层SM 浸润癌。

表2　结直肠癌NICE分型

3小结与展望

目前内镜诊断技术在食管早癌的诊断中突破较大，不仅能判断食管黏膜病变的良恶性，还可大致判断食管早癌的浸润深度。但在胃和结肠还达不到判断其浸润深度的目的。由于小肠受解剖结构的影响，目前的内镜新技术对小肠病变的诊断经验还少，尚需进一步研究[24-25]。其它内镜成像技术还在研究阶段，如光学相干断层成像技术、细胞内镜和蓝激光成像技术等，在临床均可能有很好的应用前景。

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基金项目：国家自然科学基金面上项目(30971360)；新疆维吾尔自治区自然科学基金(2014211C033)

【中图分类号】R 735; R 445.1

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.07.001

(收稿日期：2016-02-29；编辑：陈舟贵)

Advanced endoscopic imaging in diagnosis of gastrointestinal early carcinoma

TAN Qinghua,TANG Chengwei

(Department of Gastroenterology,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China)

【Abstract】Gastrointestinal endoscopy is the most important tool in diagnosis of early carcinoma in gut.A variety of endoscopic diagnosis techniques improve the detection rate and cure rate markedly.Chromoendoscopy is an easy and useful method for diagnosing early carcinoma in primary hospital.NBI and ME are the major tools for detecting early cancer in GI tract.The other endoscopic techniques,such as FICE,I-SCAN,EUS,CLE,etc.are used in clinic practice more widely.

【Key words】Endoscopy; Advanced imaging; Early carcinoma; Gastrointestinal tract.

执行编委简介：谭庆华，四川大学华西医院消化科教授，医学博士。第七批中央国家机关、中央企业优秀援疆干部人才。四川省医学会消化内镜学会、四川省消化内镜学会胆胰内镜协作组、中华医学会消化内镜分会镇静麻醉协作组委员；四川省消化内科质控中心、成都市医学会消化专委会委员、秘书；《西部医学》杂志编委。从事内科临床工作25年，从事消化内科和消化内镜临床、科研工作19年。曾到上海中山医院、上海东方肝胆病医院和美国约翰·霍普金斯大学医学院附属医院消化内科和内镜中心学习。曾任贵阳医学院附属医院内镜中心副主任、新疆医科大学附属医院消化内科副主任。贵州省消化内镜学会常委兼秘书。发表论文20余篇，主持四项省级科研项目，参与多项国家自然科学基金项目。