分化型甲状腺癌患者术后停药随访期间肌酸激酶水平升高的影响因素研究

肖 雄，董占飞，古力努尔·哈布哈吉力，王新华



·论著·

分化型甲状腺癌患者术后停药随访期间肌酸激酶水平升高的影响因素研究

肖 雄，董占飞，古力努尔·哈布哈吉力，王新华

目的探讨分化型甲状腺癌(DTC)患者术后停服左甲状腺素钠随访期间肌酸激酶水平升高的影响因素。方法选取2014年1月—2015年1月在新疆医科大学附属肿瘤医院完成甲状腺全切手术或次全切手术的DTC患者145例，对其在停药第3天、第3周进行随访。记录患者性别、年龄、体质量，采用国际体力活动量表(IPAQ)简化版测量患者3周体力活动强度、视觉模拟评分(VAS)测量患者肌肉疼痛程度，并采集患者血液，测量甲状腺激素〔包括游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和促甲状腺激素(TSH)〕和肌酸激酶水平。以停药第3周患者肌酸激酶水平是否高于270 U/L分为阳性组和阴性组，分析影响DTC患者术后停药随访期间肌酸激酶水平异常的因素。结果停药第3天，患者肌酸激酶水平为(94±44)U/L，VAS为1.0(0.2)分，患者肌酸激酶水平与VAS无相关性(rs=-0.112，P=0.179)。停药第3周，患者肌酸激酶水平为219(323)U/L，VAS为(3.0±1.7)分，患者肌酸激酶水平与VAS呈正相关(rs=0.563，P<0.001)。以肌酸激酶水平分组，阳性组和阴性组年龄、体质指数(BMI)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组性别、体力活动量、FT4、FT3、TSH水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示，FT3是影响DTC患者术后停药随访期间肌酸激酶水平升高的因素(P<0.05)。以患者FT3绘制预测肌酸激酶水平升高的受试者工作特征(ROC)曲线，结果显示，血清FT3预测肌酸激酶水平升高的最佳临界值为1.3 pmol/L，ROC曲线下面积为0.722〔95%CI(0.639，0.805)〕。结论DTC患者术后停药随访期间肌酸激酶水平与肌肉疼痛VAS呈正相关。停药期间应减少体力活动量，定时监测甲状腺功能有利于减少患者肌肉症状出现。FT3是DTC患者术后随访期间肌酸激酶水平升高的影响因素，当血清FT3水平>1.3 pmol/L时，能够降低患者肌酸激酶水平升高出现。

甲状腺肿瘤；肌酸激酶；停药；肌肉症状

肖雄，董占飞，古力努尔·哈布哈吉力，等.分化型甲状腺癌患者术后停药随访期间肌酸激酶水平升高的影响因素研究[J].中国全科医学，2016，19(23)：2789-2793.[www.chinagp.net]

XIAO X，DONG Z F，GULINUER H，et al.Influencing factors of elevated creatine kinase in differentiated thyroid cancer patients under the condition of withdrawing after surgery during the follow-up period[J].Chinese General Practice，2016，19(23)：2789-2793.

近年来甲状腺癌(TC)发病率显著升高，患者术后定期随访能够显著降低其出现复发和转移的风险。为了提高随访甲状腺球蛋白(Tg)以及131I全身扫描(131I WBS)的精确性，传统随访期间需停服左甲状腺素钠4～6周，达到血清促甲状腺激素(TSH)水平大于30 mU/L的要求[1]。但随访期间停药给患者带来的不良反应，逐渐被患者及医生所重视，研究证实停药期间患者会出现血脂、胆固醇、肌酸激酶等生化指标异常，并引起低温、疲乏、肌肉酸痛等体征，另外停药给患有心脏疾病的老年患者带来潜在危险[2]。临床发现停药随访过程中部分患者出现难忍的肌肉酸痛症状，国内外关于严重甲状腺功能减退与肌酸激酶水平升高伴发肌炎的报道并不少见[3-4]。为了缓解停药引起的严重甲状腺功能减退症状，国内外诸多研究已经进行了TSH水平升高到30 mU/L时间的研究，但由于患者甲状腺功能减退状态下TSH水平升高速率个体差异较大，导致通过调节停药时间来缓解甲状腺功能减退症状效果不理想[5-6]。如今比较热门的重组人TSH在分化型甲状腺癌(DTC)术后随访中的运用，虽能从根本上消除随访期间患者严重甲状腺功能减退症状，但由于药品价格和批号等因素，其并未在国内大多数医院广泛运用[7]。本文将对DTC患者停药3周后肌酸激酶水平及肌肉疼痛视觉模拟评分(VAS)的变化及两者相关性进行分析，并寻找停药后影响肌酸激酶水平的因素，为患者今后停药期间宣传教育及减轻患者精神压力带来帮助。

1　对象与方法

1.1研究对象选取2014年1月—2015年1月在新疆医科大学附属肿瘤医院完成甲状腺全切手术或次全切手术的DTC患者145例，其中男58例，女87例；年龄14～73岁，平均年龄(45.5±11.9)岁；甲状腺乳头状癌130例，滤泡状癌15例。患者既往均无肌肉病变及不明症状肌酸激酶水平升高，排除既往有心脏疾病史以及伴有肌酸激酶同工酶水平升高者。患者均签署知情同意书。

1.2方法DTC患者甲状腺术后对其进行随访前宣传教育，包括随访期间饮食及注意事项，嘱患者停药后第3天(以排除TSH抑制治疗期间亚临床甲状腺功能亢进对肌酸激酶水平的干扰)、第3周到医院进行随访，记录患者性别、年龄、身高、体质量，采用国际体力活动量表(IPAQ)简化版[8]测量患者3周内体力活动量，IPAQ于1998年由WHO制定，被推荐为一种有效地评价体力活动的量表而广泛使用。本研究主要采用IPAQ简化版，包括工作相关、交通出行相关、家务相关、休闲相关的活动水平等7个问题。3周内体力活动量由活动强度及活动时间累加。体力活动量标准为：低强度：体力活动中最低的运动量，不符合标准中强度和高强度；中强度：每周累积代谢当量至少600 MET；高强度：每周累积代谢当量至少3 000 MET。均按照以下标准将进行各项体力活动总时间转换为代谢当量：低强度代谢当量为3.3 MET×时间(min)/周，中强度活动代谢当量为4.0 MET×时间(min)/周，高强度活动代谢当量为8.0 MET×时间(min)/周。采用VAS对患者进行肌肉疼痛评分。

空腹采集患者血液5 ml，以4 000 r/min离心10 min，离心半径12.4 cm，分离血清，采用化学发光法测定甲状腺功能〔包括游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和TSH〕，采用化学速率法检测肌酸激酶水平，肌酸激酶参考范围为5～270 U/L，以停药第3周患者是否高于270 U/L分为阳性组和阴性组。

2　结果

2.1患者肌酸激酶水平及VAS停药第3天，患者肌酸激酶水平为(94±44)U/L，VAS为1.0(0.2)分，患者肌酸激酶水平与VAS无相关性(rs=-0.112，P=0.179)。停药第3周，患者肌酸激酶水平为219(323)U/L，VAS为(3.0±1.7)分，患者肌酸激酶水平与VAS呈正相关(rs=0.563，P<0.001)。

2.2单因素分析以肌酸激酶水平分组，阳性组和阴性组年龄、体质指数(BMI)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组性别、体力活动量、FT4、FT3、TSH水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

表1阳性组和阴性组患者观察指标比较

Table 1Comparison of observation indexes between positive group and negative group

影响因素阳性组(n=71)阴性组(n=74)t(χ2)值P值性别〔n(%)〕 8.050a0.004 男37(52.1)21(28.4) 女34(47.9)53(71.6)年龄(岁)47.0±11.444.4±12.4-1.2830.202BMI〔n(%)〕 2.380a0.122 ≥24kg/m250(70.4)43(58.1) <24kg/m221(29.6)31(41.9)体力活动量〔n(%)〕 6.077a0.048 高强度12(16.9)8(10.8) 中强度20(28.2)11(14.9) 低强度39(54.9)55(74.3)FT4(pmol/L)3.3±3.25.9±4.1 4.120<0.001FT3(pmol/L)1.4±0.92.2±1.1 4.600<0.001TSH(mU/L)82±2660±31-4.620<0.001

注：a为χ2值；BMI=体质指数，FT4=游离甲状腺素，FT3=游离三碘甲状腺原氨酸，TSH=促甲状腺激素

2.3多因素分析以患者性别(赋值：男=1，女=2)、体力活动量(赋值：高强度=1，中强度=2，低强度=3)、FT4(赋值：实测值)、FT3(赋值：实测值)、TSH(赋值：实测值)为自变量，以肌酸激酶水平是否升高(赋值：是=1，否=0)为因变量进行多因素Logistic回归分析，采用向前LR法进行逐步分析，结果显示，FT3是影响患者肌酸激酶水平升高的因素(P<0.05，见表2)。

2.4ROC曲线以患者FT3实测值绘制预测肌酸激酶水平升高的ROC曲线，FT3=1.3 pmol/L为最佳临界点，ROC曲线下面积为0.722〔95%CI(0.639，0.805)，见图1〕。

表2DTC患者术后停药随访期间肌酸激酶水平升高影响因素的多因素Logistic回归分析

Table 2Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for elevated creatine kinase level in DTC patients under the condition of withdrawing after surgery during the follow-up period

影响因素βSEWaldχ2值OR(95%CI)P值性别0.1780.5750.0961.195(0.388,3.687)0.756体力活动量0.3340.3870.7451.396(0.654,2.981)0.388FT4-0.0230.1200.0380.977(0.772,1.236)0.846FT3-0.8320.20117.1930.435(0.294,0.645)<0.001TSH0.4750.3302.0711.607(0.842,3.067)0.150常数1.4590.39013.9674.301<0.001

图1血清FT3预测DTC患者术后停药期间肌酸激酶水平升高的ROC曲线

Figure 1ROC curve of serum FT3in predicting elevated creatine kinase level in DTC patients under the condition of withdrawing after surgery during follow-up period

3　讨论

DTC患者术后停服左甲状腺素钠使TSH水平负反馈升高到30 mU/L以上，是DTC术后随访必要的条件。但在临床工作中发现多数来诊的患者过度停药，TSH水平均远超过30 mU/L。DTC患者术后随访期间过度停服左甲状腺素钠带来的不适症状及潜在肿瘤复发的风险，如今越来越被重视。停药期间产生的疲乏、肌肉酸胀等症状，给患者的精神带来难以承受的压力[9-10]。在探索减少患者停药症状的临床实践中，有研究通过探索TSH水平稍大于30 mU/L时停药时间，但因为个体TSH水平升高速率差异，导致通过界定个体停药时间并不理想[5-6]。有研究表明甲状腺功能减退程度越严重,体内肌酸激酶水平升高越明显，可能反映甲状腺功能减退导致的肌肉损害[11]。本研究结果显示，停药第3天时，患者肌酸激酶水平与VAS不存在相关性，停药第3周时，患者肌酸激酶水平与VAS呈正相关，表明随着停药时间延长，可能导致患者肌肉存在损伤。另外有研究认为，心肌酶谱升高的原发性甲状腺功能减退患者在甲状腺素替代治疗后，升高的心肌酶谱均有不同程度的下降，以肌酸激酶水平下降最为显著[12]。可能是由于甲状腺激素分泌不足，全身的组织细胞核酸与蛋白质的合成、代谢及酶系统的活性均减弱，酸性黏多糖及黏蛋白在全身组织沉积，引起心肌间质黏液性水肿，心肌张力减退和假性肥大，严重者心肌纤维断裂坏死，导致肌酶自细胞内溢出，从而使血清心肌酶谱升高。也有研究认为甲状腺功能减退时T3水平下降导致肌酸激酶清除率下降而致血清肌酸激酶水平升高；另外甲状腺功能减退时三磷腺苷(ATP)缺乏、体温过低均可导致肌肉释放肌酸激酶增加[13]。本研究通过单因素及多因素Logistic回归分析得出，FT3是影响DTC患者术后停药随访期间肌酸激酶水平升高的主要因素，有研究证实严重甲状腺功能减退患者肌细胞膜通透性增强，使肌酸激酶透过细胞到达血液，另外随着FT3水平降低，甲状腺功能减退程度增加，可能导致肌细胞膜通透性也随之增加，进而导致血清肌酸激酶水平升高[14]，本研究结果与之一致。另外本研究结果表明，血清FT3预测肌酸激酶水平升高的最佳临界值为1.3 pmol/L，ROC曲线下面积为0.722，提示FT3=1.3 pmol/L时，患者对应TSH水平即满足>30 mU/L的要求，减少因过度停药而导致肌酸激酶水平升高。袁耿彪等[5]研究认为，在停药2周后有70%的切除甲状腺患者TSH>30 mU/L，即可有效检测DTC的复发与转移。另外若在停药2周后复查TSH如未达标，可以隔周复查1次，以减少患者过度停药的出现。本研究发现男性、体力活动大的患者更容易出现肌酸激酶水平升高，可能与该类患者肌代谢更旺盛有关，所以在停药期间嘱患者不要过度体力活动，能够减轻甲状腺功能减退肌肉疼痛症状的出现。

综上所述，由于重度甲状腺功能减退引起的机体生化代谢紊乱十分复杂，本研究只是单独研究了其与肌酸激酶水平升高的关系，对缓解DTC患者术后停药随访期间其他甲状腺功能减退症状能力有限。其次对于肌酸激酶升高与甲状腺功能减退之间的机制需要进行更深入的动物实验以及病理生理学研究。另外本研究样本量有待增加，对于这种短暂停药带来的肌肉疼痛症状，是否会增加患者肌肉病变的风险也值得探讨。

临床注意事项：

肌酸激酶作为一种反映心肌病变的特异性指标，应与甲状腺功能减退引起的肌酸激酶异常进行鉴别，对于随访期间肌酸激酶水平升高并伴有心脏不适或有心脏疾病风险的患者，应该通过心电图、超声心动图等进行监测与鉴别。分化型甲状腺癌患者术后随访期间短暂停药带来的肌肉不适的症状，是否会增加肌肉病变的风险，需要进行更长期的临床观察及循证医学证据。但减少这种不适症状至少能为患者生活质量带来益处。

作者贡献：肖雄、王新华进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；董占飞、古力努尔·哈布哈吉力进行试验实施、评估、资料收集；王新华进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

[1]中华医学会内分泌学分会，中华医学会外科学分会内分泌学组，中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会，等.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志，2012，28(10)：779-797.

[2]DUNTAS L H，BIONDI B.Short-term hypothyroidism after levothyroxine-withdrawal in patients with differentiated thyroid cancer：clinical and quality of life consequences[J].Eur J Endocrinol，2007，156(1)：13-19.

[3]张劼，罗佐杰，梁敏，等.以心肌酶显著增高为主的甲减性心脏病一例和文献回顾[J].中华内分泌代谢杂志，2005，21(2)：126-127.

ZHANG J，LUO Z J，LIANG M，et al.Hypothyroid heart disease with increased myocardial enzymes-one case report and literature review[J].Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism，2005，21(2)：126-127.

[5]袁耿彪，匡安仁，黄蕤，等.分化型甲状腺癌术后随访中停用左旋甲状腺素2周的临床价值[J].中华核医学杂志，2006，26(3)：152-155.

YUAN G B，KUANG A R，HUANG R，et al.Clinical value of withdrawal l-thyroxine for 2 weeks in the follow-up study of differential carcinoma[J].Chinese Journal of Nuclear Medicine，2006，26(3)：152-155.

[6]VALLE L A，GORODESKI BASKIN R L，PORTER K，et al.In thyroidectomized patients with thyroid cancer，a serum thyrotropin of 30 μU/mL after thyroxine withdrawal is not always adequate for detecting an elevated stimulated serum thyroglobulin[J].Thyroid，2013，23(2)：185-193.

[7]CHOI S，NA C J，KIM J，et al.Comparison of therapeutic efficacy and clinical parameters between recombinant human thyroid stimulating hormone and thyroid hormone withdrawal in high-dose radioiodine treatment with differentiated thyroid cancer[J].Nucl Med Mol Imaging，2015，49(2)：115-121.

[8]屈宁宁，李可基.国际体力活动问卷中文版的信度和效度研究[J].中华流行病学杂志，2004，25(3)：265-268.

QU N N，LI K J.Study on the reliability and validity of international physical activity questionnaire(Chinese version，IPAQ)[J].Chinese Journal of Epidemiology，2004，25(3)：265-268.

[9]NYGAARD B，BASTHOLT L，BENNEDB☞K F N，et al.A placebo-controlled，blinded and randomised study on the effects of recombinant human thyrotropin on quality of life in the treatment of thyroid cancer[J].Eur Thyroid J，2013，2(3)：195-202.

[10]LIM D J，KIM W B，KIM B H，et al.Differences in physicians′ and patients′ perception of acute hypothyroid symptoms induced by thyroid hormone withdrawal in thyroid cancer patients：a multicenter survey in Korea[J].Eur Thyroid J，2015，4(1)：48-54.

[11]KEDZIA A，KRYSIAK R，MADEJ A，et al.Is every case of muscle damage during hypolipemic therapy the side effect of this therapy？A case report[J].Pol Arch Med Wewn，2007，117(10)：473-476.

[12]陈道雄，全会标，高勇义，等.原发性甲状腺功能减退症治疗前后心肌酶谱变化[J].临床内科杂志，2003，20(2)：101-102.

CHEN D Q，QUAN H B，GAO Y Y，et al.Changes of myocardical enzyme pedigree in patients with primary hypothyroidism before and after treatment[J].Journal of Clinical Internal Medicine，2003，20(2)：101-102.

[13]KLEIN I，OJAMAA K.Thyroid hormone-targeting the heart[J].Endocrinology，2001，142(1)：11-12.

[14]KAHALY G J，DILLMANN W H.Thyroid hormone action in the heart[J].Endocr Rev，2005，26(5)：704-728.

(本文编辑：贾萌萌)

Influencing Factors of Elevated Creatine Kinase in Differentiated Thyroid Cancer Patients Under the Condition of Withdrawing After Surgery During the Follow-up Period

XIAOXiong，DONGZhan-fei，GULINUER·Habuhajili，WANGXin-hua.

DepartmentofNuclearMedicine，theAffiliatedTumorHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830011，China

WANGXin-hua，DepartmentofNuclearMedicine，theAffiliatedTumorHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830011，China；E-mail：569517452@qq.com

ObjectiveTo investigate the influencing factors of elevated creatine kinase(CK)in differentiated thyroid carcinoma(DTC)patients under the condition of withdrawing levothyroxine solium after surgery during the follow-up period.Methods145 DTC patients，who had a total thyroidectomy operation or subtotal thyroidectomy in the Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University from January 2014 to January 2015，were enrolled in this study.Follow-up was performed at the third day and the third week of drug discontinuation.Gender，age and body mass of patients were recorded.We adopted the simplified version of International Physical Activity Questionnaire(IPAQ)to measure patients′ three-week physical activity intensity，visual analogue score(VAS)to measure patients′ muscle pain degree，and collected patients′ blood to measure thyroid hormone(FT4，FT3and TSH)and CK.According to whether CK level was higher than 270 U/L or not，we divided patients after three-week drug discontinuation into positive group and negative group.We analyzed the factors of the abnormal CK level of DTC patients under the condition of withdrawing after surgery during the follow-up period.ResultsAt the third day of drug discontinuation，CK level of patients was(94±44)U/L，VAS was 1.0(0.2)，there was no correlation between patients′ CK level and VAS(rs=-0.112，P=0.179).At the third week of drug discontinuation，CK level of patients was 219(323)U/L，VAS was(3.0±1.7)，patients′ CK level was positively correlated with VAS(rs=0.563，P<0.001).According to the grouping based on CK level，there were no significant differences in age and BMI between positive group and negative group(P>0.05).There were significant difference in gender，physical activity，FT4，FT3，TSH levels between the two groups(P<0.05).Multivariate Logistic regression showed that FT3was the influencing factor for the elevated CK level of DTC patients under the condition of withdrawing after surgery during the follow-up period(P<0.05).According to the ROC curve of predicting the elevated CK level，which was drawn based on patients′ FT3，the results showed that the optimal critical value of serum in predicting the abnormal CK was 1.3 pmol/L，and area under the ROC curve was 0.722〔95%CI(0.639，0.805)〕.ConclusionThe CK level of DTC patients under the condition of withdrawing after surgery during the follow-up period is correlated with muscle VAS.Reducing physical activity during drug discontinuation period and regular monitoring thyroid function is benefit for reducing the emergence of muscle symptoms in patients.FT3is the influencing factor of the abnormal elevated CK level of DTC patients after surgery during the follow-up period.When the serum FT3level>1.3 pmol/L，the phenomenon of excessive rising of CK in patients will be reduced.

Thyroid neoplasm；Creatine kinase；Drug discontinuation；Muscle symptom

830011新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆医科大学附属肿瘤医院核医学科

王新华，830011新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆医科大学附属肿瘤医院核医学科；E-mail：569517452@qq.com

R 736.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.23.010

2015-08-06；

2016-03-20)