乳腺浸润性微乳头状癌临床病理学特征分析

吴霜，叶入裴，肖秀丽，黄廷玉

（西南医科大学附属医院病理科，四川泸州646000）

乳腺浸润性微乳头状癌临床病理学特征分析

吴霜，叶入裴，肖秀丽，黄廷玉

（西南医科大学附属医院病理科，四川泸州646000）

目的:探讨乳腺浸润性微乳头状癌（invasive micropapillary carcinoma，IMPC）的临床病理学特点和免疫组织化学染色表达，并结合文献讨论其预后情况。方法:选取2011年2月至2015年9月本院确诊的23例IMPC(IMPC组）并抽取同期的71例浸润性导管癌（invasive ducal carcinoma,IDC）（IDC组）作为对照，分析比较两组间的临床病理特点。结果:IMPC镜下表现为肿瘤细胞团排列形成微小乳头状或假腺管状，细胞团与周边间质之间具有不等的腔隙。两组在年龄、肿瘤最大径、WHO分级、核级方面的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。IMPC组与IDC组淋巴结转移率分别为91.3%和62%，前者明显高于后者（P＜0.05）。各项免疫组化指标阳性率：IMPC组vs IDC组，ER（91.3%vs 66.2%）、PR（69.6%vs 60.6%）、HER-2（17.4%vs 23.9%）、Ki67（69.6%VS 74.6%）、P53（52.2%vs 64.8%），IMPC组中ER的阳性率明显更高，差异有统计学意义（P＜0.05），余免疫组化指标的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论:乳腺IMPC是一种比较少见的特殊类型的浸润性癌，较IDC更容易出现淋巴结的转移，单独的ER高表达并不代表其预后较好，应该注意联合检测的重要性。

浸润性微乳头状癌；浸润性导管癌；临床病理学；免疫组织化学；预后

浸润性微乳头状癌（Invasive micropapillary carcinoma，IMPC）是2003年WHO乳腺肿瘤组织学分类在乳腺上皮性肿瘤项下新增的一种独立病理类型[1]，它是乳腺癌中少见的特殊类型肿瘤。因具有特殊病理形态学特征，高淋巴脉管侵犯性、高淋巴结转移潜能等恶性生物学行为，引起众多国内外临床及病理学研究者们的高度重视[2-5]，但迄今为止，对其临床病理学特征及预后情况仍有较多不同意见，因此对IMPC的临床资料进行回顾性总结，有着重要的意义。本研究对23例IMPC患者和71例浸润性导管癌Cinvasive ductal carcinoma,IDC患者进行病例对照研究，进一步了解两者的异同，并结合相关文献复习，讨论IMPC的临床病理特点及预后情况。

1 对象与方法

1.1 病例资料

选取本院2011年2月至2015年9月确诊的23例IMPC（IMPC组）作为主要研究对象，其中单纯型6例，混合型17例。纳入标准：①活检、术中冰冻经病理检查确诊为浸润性乳腺癌；②病理明确为乳腺IMPC或IMPC合并其他病理类型；③病理石蜡标本保存良好。分析其临床及病理资料，并随机抽取同期IDC患者71例作为对照。

1.2 染色方法

所有标本均经4%中性甲醛溶液固定，常规脱水后石蜡包埋，4 μm切片，常规HE染色，光镜观察。免疫组化严格按照Envision两步法操作流程进行，DBA显色、苏木素复染、脱水透明封片。所用抗体均购于福州迈新生物技术开发有限公司。均以PBS缓冲液代替一抗做阴性对照。

1.3 结果判定

由病理医生阅片及评分，并且按照WHO乳腺肿瘤组织学分类（2003）[6]诊断IMPC。P53的阳性细胞多为核着色，根据切片中阳性细胞所占比例的不同，阳性细胞数＜10%（-），阳性细胞数10%～30%（+），阳性细胞数31%～50%（++），阳性细胞数＞50%（+++）。HER-2的阳性细胞为膜着色，不着色为（-）；阳性细胞数＞10%，其中着色弱且不连续为（+），着色中等且部分不连续为（++），着色强且连续为（+++）；本研究中染色为（+++）者被判断为阳性，其余者被判断为阴性。ER、PR的阳性细胞多为核着色，以胞核内部细棕黄色颗粒达1%以上为阳性[7]。Ki67的阳性细胞多为核着色，随机选取5个高倍视野，计算每个视野下阳性细胞所占比例，并取其平均值：阳性细胞＜14%得0分，15%～25%得1分，26%～50%得2分，＞50%得3分，为4个等级；染色程度：不着色0分，淡黄色1分，黄色2分，棕黄色3分，为4个等级；将两项得分求和：0～1分为（-），2分为（1+），3～4分为（2+），5～6分为（3+），其中（1+～3+）均为阳性[8]。本研究中核级的判定主要依据肿瘤细胞的大小和形态，低级别的细胞核常为圆形，核的最大径＜3个淋巴细胞的直径，核膜平滑，核染色质分布均匀，核仁及核分裂象少见，无瘤细胞坏死；中间级别的细胞核具有轻～中度多形性，核的最大径≤4个淋巴细胞的直径，核染色质略粗糙，可见核仁和核分裂象，可有瘤细胞坏死；高级别的细胞核多形性明显，分布不规则，最大径可≥5个淋巴细胞核直径，核膜常凹陷，染色质可呈泡沫状或凝块状，核仁及核分裂象明显，常见瘤细胞坏死[9]。

1.4 统计学处理

数据运用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析，两组间率的比较采用卡方检验，两组间WHO分级和核级的比较采用秩和检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 IMPC光镜下形态学特征

肿瘤细胞排列呈微乳头状或簇状，细胞簇缺乏纤维血管轴心，与分隔带之间有明显的透明腔隙（图1），腔隙无内皮细胞衬覆。淋巴结转移灶癌组织保留着微乳头状的生长方式，表现出与原病发灶相似的病理特征（图2）。IPMC混合型（并存的病理类型为IDC）既有浸润性导管癌的病灶又有浸润性微乳头状癌的病灶（图3）。免疫组化中IPMC组23例病例中21例ER呈（+）（图4），16例PR呈（+）（图5），其中18例肿瘤细胞团的外缘上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）表达均（+），阳性部位在微小乳头或小腺管样细胞团的外侧面，呈特征性线样膜阳性（图6）。

2.2 临床与病理学分析

IMPC组共23例患者均发生于单侧，左侧有12例，右侧有11例。23例患者（38～74岁）的平均年龄是（50.04±8.37）岁，年龄中位数是49岁。IMPC组和IDC组患者的年龄、瘤体最大径、WHO分级、核级情况方面的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。IMPC组的淋巴结转移率是91.3%，IDC组淋巴结转移率是62%，前者明显高于后者（P＜0.05）。各项免疫组化指标阳性率：IMPC组中ER的阳性率明显高于IDC组（91.3%VS 66.2%），差异具有统计学意义（P＜0.05），余免疫组化指标的比较，差异无统计学意义（P＜0.05，见表1）。

图1 乳腺IMPC（HE×200）

图2 同一病例，淋巴结转移灶（HE×100）

图3 IPMC混合型（HE×100）

图4 IPMC中的ER免疫组化EnVision法（IHC×200）

图5 IPMC中的PR免疫组化EnVision法（IHC×200）

图6 EMA染色，提示细胞极性倒置，EnVision法（IHC×200）

3 讨论

全世界每年有超过130万的女性患乳腺癌，大约每年有50万的女性死于乳腺癌[10]。乳腺癌是一种组织学高度异质性疾病，表现为多种生物学行为和病理亚型[11]。IMPC是一种少见的乳腺癌组织学类型，约占浸润性乳腺癌的1.2%～2.7%[1]，由于其增加脉管浸润和淋巴结转移概率，比其他乳腺癌呈现出更强的侵略性[3,12]。

多数学者认为IMPC成分＞50%才可诊断IMPC。付丽等[13]的研究结果表明，伴有IMPC成分即使＜25%，甚至＜10%，其恶性度也明显高于不伴有IMPC成分的病例，建议只要病灶内出现IMPC成分就应该诊断为IMPC。本研究中IMPC组病例的IMPC成分均＞25%。

本研究IMPC组患者的年龄、瘤体最大径、WHO分级、核级这些方面与IDC组的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。然而IMPC组的淋巴结转移率是91.3%（P＜0.05），提示IPMC具有较高的淋巴结转移率，且与许多研究报道相一致[13-16]。VEGF-C和VEGFR-3表达增高是促使IMPC发生淋巴结转移的重要原因[4]，IMPC的高淋巴结转移潜能可能与微乳头状生长方式及E-cadherin高表达有关[14]。

IMPC组与IDC组相较，免疫组化指标阳性率表达结果不一致[5，14-15，17-18]，本研究中IMPC组中ER的阳性率更高，差异具有统计学意义（P＜0.05），余免疫组化指标（PR、HER-2、Ki67、P53）两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。可能与该病发病率低、标本量存在差异、各项免疫组化染色指标阳性判读标准不同等有关。

关于IMPC的预后，部分学者认为，IMPC具有高淋巴管侵袭性，高淋巴结转移率，短期复发率高，是预后差的癌[19-21]。ER阳性者术后可予内分泌治疗，江泽飞等[22]提出，ER阳性乳癌根治术后辅助内分泌治疗的效果优于或等于化疗。田晓刚等[23]提出ER受体或PR受体阴性表达的患者,术后放疗可引起免疫功能较放疗前降低，预后可能较差。本研究中，IMPC组ER的阳性率为91.3%，明显高于IDC组（P＜0.05），因此提示ER的高表达并不代表其预后较好，在判断IMPC预后时不能单纯依据ER的阳性表达情况，对于判断预后情况，指导诊疗工作，联合检测显得十分重要[24-25]。

总之，IMPC更容易出现淋巴结转移。IMPC中关于以上各项免疫组化指标的研究结果较少，为了加深对IMPC的认识，更好地指导临床，评估预后，需要进行更多的前瞻性研究、大样本总结，相信随着病例的不断累积，今后的研究结果将会更加完善。

表1 IMPC与IDC的临床病理特点比较[n（%）]

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（2016-04-14收稿）

Clinical and pathological features of IMPC

Wu Shuang,Ye Rupei,Xiao Xiuli,Huang Tingyu
Department of Pathology,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou, Sichuan Province，646000,China

Objective：This article describes the pathological features of IMPC using immunohistochemical staining of a panel of proteins,as well as the discussion of the prognosis of IMPC in combination with the literature review.Methods：Twenty three IMPC cases（IMPC group）confirmed during Feb.2011 to Sep.2015 from our hospital and 71 invasive ductal carcinoma（IDC）cases（IDC group）were compared to analyze the pathological features between the two groups.Results：Microscopically,IMPC shows clusters of tumor cells in a micro-papillary or pseudoglandular form.Varying lacuna can be found between the tumor cell clusters and the surrounding mesenchyme.The comparison in terms of the age,maximum diameter of tumor,WHO grading and nuclear grade between the two groups present no statistical difference（P＞0.05）.Rate of lymph node metastasis is significantly higher in IMPC（91.3%）than in IDC（62%）（P＜0.05）.Positive rates of various proteins for IMPC group and IDC group are:91.3%VS 66.2%for ER,69.6%VS 60.6%for PR,17.4%VS 23.9%for HER-2, 69.6%VS 74.6%for Ki67,and 52.2%VS 64.8%for P53.Of all positive proteins,the positive rate of ER in IMPC group was obviously higher than that in IDC group（P＜0.05）,whereas no statistical significance was observed in other proteins studied above（P＞0.05）.Conclusion：As a rare special type of invasive cancer,IMPC patients are easier to get lymph nodes metastasis as compared with IDC patients.A combined evaluation is warranted since high expression of ER alone doesn’t necessarily mean good prognosis.

Invasive micropapillary carcinoma;Invasive ductal carcinoma;Clinical pathology;Immunohistochemistry;Prognosis

R737.9

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.06.013

泸州市科技局计划项目（2012-S-36）

吴霜（1992-），女，硕士生

肖秀丽（1972-），女，教授，硕士生导师。E-mail：xiaoxiulily@sina.com