知柏地黄方药穴位贴剂治疗女童单纯性乳房早发育的临床效果

曾　可　杨东新　潘明沃　邓文喻　李丽云　曾伟宏　林志成　徐建峰.广东省妇幼保健院儿科，广东广州　5000；.广东省妇幼保健院中医科，广东广州　5000；.广东省妇幼保健院内分泌中心实验室，广东广州　5000；.广东省妇幼保健院药剂科，广东广州　5000

知柏地黄方药穴位贴剂治疗女童单纯性乳房早发育的临床效果

曾可1杨东新1潘明沃2邓文喻3李丽云1曾伟宏3林志成4徐建峰1
1.广东省妇幼保健院儿科，广东广州510010；2.广东省妇幼保健院中医科，广东广州510010；
3.广东省妇幼保健院内分泌中心实验室，广东广州510010；4.广东省妇幼保健院药剂科，广东广州510010

目的 观察知柏地黄方药穴位贴剂治疗女童单纯性乳房早发育的效果。方法 选取2015年5月～2016年2月在广东省妇幼保健院就诊的95例女童单纯性乳房早发育患儿作为研究对象，将其分为观察组和对照组。观察组50例给予知柏地黄方药穴位贴剂治疗，对照组45例给予滋阴泻火中药治疗。疗程均为3个月。观察两组患儿乳房发育转归效果和治疗依从性。结果 观察组有2例贴敷处皮肤过敏而退出，8例患儿因为未能按照要求正确贴敷或配合度欠佳等原因而退出研究。对照组有18例因服药依从性差而退出研究。观察组40例中治愈11例，显效16例，好转9例，无效4例；对照组27例中治愈7例，显效6例，好转4例，无效10例，经Ridit检验，观察组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 知柏地黄方药穴位贴剂治疗女童单纯性乳房早发育效果确切，患儿依从性更好。

知柏地黄；穴位贴敷；单纯性乳房早发育

［Abstract］Objective To observe the effects of acupoint application with Zhibai Dihuang Prescription in the treatment of female children with simple premature thelarche.Methods A total of 95 female children with simple premature thelarche treated in Guangdong Maternal and Child Health Hospital from May 2015 to February 2016 were selected as research objects，and they were divided into observation group and control group.50 cases of the observation group were given acupoint application with Zhibai Dihuang Prescription，45 cases of control group were given Chinese herbal medicine of nourishing yin for lowering fire.The course was 3 months.The outcome of premature thelarche and treatment compliance of the two groups were observed.Results In the observation group，two patients were out of study due to cutaneous anaphylaxis，eight patients were out of study due to wrong application or poor compliance；in the control group，eighteen patients were out of study due to poor compliance.In 40 cases of observation group，there were 11 cases of cured，16 cases of excellent，9 cases of improvement，4 cases of invalid；in 27 cases of control group，there were 7 cases of cured，6 cases of excellent，4 cases of improvement，10 cases of invalid，by Ridit test，the efficacy of observation group was better than that of control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Acupoint application with Zhibai Dihuang Prescription in the treatment of female children with simple premature thelarche has exact therapeutic effect，and the compliance of children is better.

［Key words］Zhibai Dihuang；Acupoint application；Simple premature thelarche

性早熟（precocious puberty，PP）是指女童8岁前、男童9岁前呈现第二性征的发育异常，是目前小儿内分泌门诊最常见的疾病之一，其中多数首先有单纯性乳房过早发育（premature thelarche，PT）表现。PP和PT难以鉴别诊断［1］，也与正常青春期发育难以区别［2-3］。PT女童在西医治疗方面，以观察为主。如果发展到中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）后，再按照CPP给予促性腺激素释放激素拟似物（GnRHa）治疗则增加治愈难度［4-6］。虽然根据中医辨证，采用不同的治法治疗PT，取得了良好的疗效，但由于八纲辨证带有极大的主观性及经验性，不太可能有统一的治疗方案，因此也很难在基层普及。本研究采用知柏地黄方药穴位贴剂治疗女性PT患儿，疗效良好。现报道如下:

1　资料与方法

1.1一般资料

依据符合配合度的原则选取2015年5月～2016年2月在广东省妇幼保健院儿童内分泌专科就诊的95例PT患儿，将患儿分为观察组和对照组。观察组患儿50例，年龄4.0～8.0岁，平均（6.11±1.10）岁，病程0.5～6.0个月，平均（5.99±1.21）个月。对照组患儿45例，年龄4.5～8.0岁，平均（5.11±0.11）岁，病程0.4～6.0个月，平均（5.34±2.01）个月。两组患儿年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究由医院伦理委员会通过，患儿家属均签署了知情同意书。PT诊断标准:①8岁前出现乳腺单侧或双侧发育；②无生长加速和骨骼发育；③外阴均呈幼稚状态，无阴道流血，B超检查提示子宫容积＜2 mL，卵巢容积＜1 mL，直径≥4 mm卵泡4个以下；④骨龄提前不超过1年以上或骨龄/年龄＜1。

纳入标准:①西医TannerⅡ期诊断标准及各种中医证候诊断标准；②小于8岁的女童患儿。排除标准:①真性性早熟患儿（GnRH激发试验确诊）；②血清激素水平明显升高；③盆腔B超检测子宫、卵巢容积增大或见卵泡直径＞0.4 cm；④手腕关节X线正位片提示骨龄超前1年以上患儿；⑤乳腺纤维瘤、淋巴管瘤、血管瘤患儿；⑥假性性早熟乳房肥大症患儿；⑦有颅内疾病患儿；⑧有严重的心、肝、肾、造血系统疾病患儿；⑨皮肤敏感，或配合度欠佳，不能坚持完成疗程者。所有患儿骨龄与实际年龄相差不大于12个月。

1.2方法

观察组给予知柏地黄方药穴位贴剂治疗。用知柏地黄方原药材研磨成粉，100目细筛过筛，配以促渗透剂3%氮酮，拌和适量蜂蜜为黏糊剂，按照知柏地黄丸成药剂量，医用胶布制成相应剂量为2 g的贴剂。选择与PT治疗相关的六种大穴:太冲、涌泉、太溪、三阴交、肝俞、肾俞。予2 g剂量每天夜间进行各穴位贴敷，每次持续贴8 h，贴敷前揉搓穴位至微热。1个月为1个疗程，共治疗3个疗程。

对照组给予滋阴泻火中药治疗。方药组成:生地10 g、夏枯草10 g、丹皮6 g、柴胡10 g、郁金10 g、荔枝核10 g、玄参9 g、知母9 g、泽泻9 g、黄柏9 g、炙龟板10 g、甘草3 g。水煎至100～200 mL，每日1剂，分2次口服，疗程3个月。

1.3观察指标及疗效评价标准

每月复诊1次，暂随访3个月。评价标准:①肉眼观察乳房发育Tanner分期转归，结合乳腺B超，回缩至青春前期状态为治愈，回缩50%以上但乳腺组织未完全消退为显效，有明显回缩但未达50%以上，仍处于TannerⅡ期为好转，无明显改善为无效。②B超观察子宫、卵巢发育加速趋势，并观察治疗期间有无不良反应。

1.4统计学方法

应用SPSS 10.0统计软件包处理数据。计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用Ridit分析法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组依从性比较

观察组有2例贴敷处皮肤过敏而退出，8例患儿因为未能按照要求正确贴敷或配合度欠佳等原因而退出研究。对照组有18例因服药依从性差而退出研究。

2.2两组患儿乳房发育转归疗效比较

经Ridit检验，观察组疗效显著优于对照组，差异有统计学意义（u=5.1442，P＜0.05）。见表1。

表1　两组患儿乳房发育转归疗效比较（例）

2.3不良反应

随访3个月，B超观察两组病例子宫、卵巢发育均未见明显加速趋势。治疗期间，两组患儿没有发生明显不良反应。

3　讨论

大部分PT患儿病程呈自限性，另外从西医角度来说，用药并未能改善其预后，故而在临床中多采取观察的态度，但部分会转化为CPP［4-6］。中医治疗方面，主要口服知柏地黄丸、大补阴丸，及在此基础上形成的早熟系列（早熟1号、早熟2号、早熟3号等），其安全性与疗效均获得肯定［8-9］。而用中药进行穴位贴敷治疗女童PT未见报道。朱顺叶等［10］研究提示，在PT患儿中CPP总的转化率为20.5%。如果PT患儿转化为CPP，则可明显地影响患儿身体的正常生长发育和身心健康，患儿青春期高峰生长速度提前出现，骨龄提前，骨骺也提前闭合，最终引起患儿成年身材矮小、身体比例不协调，增加成年后内分泌相关疾病，如代谢综合征等的发病风险，同时还会产生相应的心理问题和社会问题［11-22］，所以提前干预其实是非常有必要的。从临床本质上来说，特发性真性性早熟多有假性或外周性性早熟的表现过程，唯其过渡时期长短不一，其中多首先表现为PT。故而如果能早期即对PT女童进行及时有效的干预，理论上可以有效抑制其早熟进展过程。

中医学理论认为，肾主生长、发育、生殖，乳房早发育由肝脾肾三脏相互作用而致，若肝肾不足，肝失条达，气机郁滞，冲任失调，乳房经络疏利不畅，乳络瘀阻，则乳房硬结、不通而痛。肝病及脾则脾失健运，生湿成痰，积于乳络，日积月累渐成肿块而发病［12］。故而儿童性早熟病在冲任，源在肝肾为历来医家所共识。据此现代大多数医家治疗该病皆从肾论治，以滋阴降火为法。但在中医体系里，各种治法均不可避免地受主观性及经验性的影响。

在中医理论上，各种疾病的发病与治疗机制均有其对应经络穴位。在所选取的与PT治疗相关的六种大穴中，涌泉穴配太冲、太溪穴，具有肝肾同源、互相滋养和增强引火下行、滋阴泻火之功。太冲与三阴交相配，功能疏肝解郁，滋补肝肾，通中有补，补中有泻，二者相辅相成，在PT中主治肝肾阴虚以及阴虚火旺、虚阳上亢等证。刺激太冲能很好地调动肝经的元气，使肝脏功能正常。肝俞是养肝不可缺少的穴位，为储存肝经元气的仓库。肝俞、肾俞分别是肝、肾的背俞穴，对肝肾阴虚或肝肾阳虚均起到调和作用。故本研究选穴方面，考虑消除各种治法所受的主观性及经验性的影响。研究发现，经络系统是一种低电阻的全身运行的通路，经络穴位对药物或刺激具有外敏感性和放大效应，药物贴敷于特殊经络穴位，可迅速在相应组织器官产生较强的药理作用，起着单相或双相调节作用［12］。故而中医外治法结合经络腧穴，有其独到之处，中药敷贴大都采用穴位疗法，并取得较好的效果［13］。

透皮给药系统是一种WHO推荐的第三代给药方法，而透皮给药技术与中医药经络穴位理论相结合，极大提高了透皮给药的临床效果［14-18］，而传统的化学促渗透剂氮酮在提高药物的吸收率上较为成熟［15-22］。

本研究发现，观察组疗效好于对照组，差异有统计学意义。观察组依从性也好于对照组。知柏地黄方药本身功效即是滋阴泻火。通过将该方药贴敷涌泉穴诸穴，能够引火归原，引肾上浮之虚火使其下归，借药力引肾中上浮之火下行归原。本研究提示，采取内病外治法，将知柏地黄方药进行前述诸穴贴敷给药，可以起到理想的疗效，值得临床推广。

本研究对PT女童临床表征的改善得出初步结论，由于篇幅及研究时程所限，对性激素水平转归和骨龄进展的影响需另行阐述。对于能否减少穴位选取的数量以方便患者，并对不同中医辨证类型的PT女童在选穴方面能否进一步简化，以及对于经络运行与贴敷时间点上的结合能否进行更为精确的研究，则有待进一步的探讨。

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Clinical effect of acupoint application with Zhibai Dihuang Prescription in the treatment of female children with simple premature thelarche

ZENG Ke1YANG Dongxin1PAN Mingwo2DENG Wenyu3LI Liyun1ZENG Weihong3LIN Zhicheng4XU Jianfeng1
1.Department of Paediatrics，Guangdong Maternal and Child Health Hospital，Guangdong Province，Guangzhou 510010，China；2.Department of TCM，Guangdong Maternal and Child Health Hospital，Guangdong Province，Guangzhou510010，China；3.Central Laboratory of Endocrine，Guangdong Maternal and Child Health Hospital，Guangdong Province，Guangzhou510010，China；4.Department of Pharmacy，Guangdong Maternal and Child Health Hospital，Guangdong Province，Guangzhou510010，China

R586.23

A

1673-7210（2016）08（a）-0089-04

2016-03-20本文编辑:张瑜杰）

广东省中医药局建设中医药强省立项不资助项目（20142006）。

曾可（1971-），男，医学硕士，副主任医师；研究方向:儿童内分泌。