肝癌分化程度与临床因素的关系探究

黄静怡，廖锦堂

（中南大学湘雅医院，长沙 410005）

肝癌分化程度与临床因素的关系探究

黄静怡，廖锦堂

（中南大学湘雅医院，长沙 410005）

目的： 研究与肝癌分化程度不良相关的临床危险因素。 方法： 回顾性分析74例行肝癌根治性切除术的患者，提取术前人口统计学资料、实验室检验资料、常规超声及超声造影诊断资料，分析其与不同肝癌分化程度之间的关系。结果： 74例患者分为高分化组（41例）和中-低分化组（33例），两组患者的年龄、性别差异无统计学意义。单因素分析结果显示两组患者在血清总胆红素（TBIL）≥20 μmol/L、血清甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/ mL （P=0.004）、凝血酶原时间（PT）≥14 s、超声造影“快出”增强模式（P=0.017）的差异具有统计学意义。多因素分析结果显示血清TBIL≥20 μmol/L、血清AFP≥400 ng/ mL、PT≥14 s、超声造影“快出”增强模式具有统计学意义，提示以上指标是HCC分化程度下降的独立危险因素。结论： 血清AFP≥400 ng/ mL、超声造影“快出”增强模式、血清TBIL≥20 μmol/L以及PT≥14 s是HCC分化程度不良的独立危险因素。这些信息可能帮助临床医生更好地制定围术期的肿瘤综合诊疗方案。

肝癌；常规超声；超声造影

肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全世界范围内发病率最高的恶性肿瘤之一，目前已成为肝硬化患者死亡的首要原因［1］。绝大部分肝癌的发生都经历了由再生结节到不典型增生结节，进而到高分化肝癌，最后发展至中-低分化肝癌的过程［2］。研究表明，肿瘤分化程度是HCC治疗后患者生存预后的重要影响因素。随着HCC分化程度降低，肿瘤细胞侵犯门脉管道，途径门静脉系统转移的风险增高［3］。本研究旨在探究HCC分化程度与临床人口统计学资料、实验室检验资料以及超声诊断资料各项参数之间的关系，以期发现有助于预测肿瘤恶性程度的相关临床资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料 该回顾性研究共纳入74例行HCC根治性切除术的患者，时间跨度为2011年1月至2014年12月。纳入标准： （1）所有患者术前均接常规超声以及超声造影检查；（2）术后均获得HCC的病理诊断依据；（3）术前临床检查未提示肝外远处转移；（4）既往无HCC切除术或其他介入治疗史；（4）术前肝功能Child-Pugh分级评估为A级；（5）HCC根治性切除术标准： 完整切除肉眼所见肿瘤，病理证实切缘无残癌［4］。根据HCC分化程度将所有患者分为高分化组和中-低分化组。其中，高分化组患者41例，其中男性32例，女性9例，年龄26岁-72岁，平均50.51±11.01岁；中-低分化组患者33例，男性29例，女性4例，年龄24岁-76岁，平均45.27±10.41岁。提取患者的临床人口统计学以及实验室检验资料，包括年龄、性别、乙肝表面抗原（HBsAg）、血清谷丙转氨酶（ALT）、血清谷草转氨酶（AST）、血清白蛋白（ALB）、血清总胆红素（TBIL）、血清甲胎蛋白（AFP）、凝血酶原时间（PT）、血小板（PLT）。

1.2 超声造影检查 采用Siemens S2000 型超声诊断仪，配备4C1型号探头和对比脉冲序列造影成像技术。先行常规超声检测病灶的大小、形态、边界、内部回声、声晕以及彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）特征。CDFI血流分级参照赵柏山的血供分级法，取病灶血管显示最多的切面，根据其内动脉血流信号由少到多分为0-Ⅲ级［5］。常规超声确定病灶最适宜造影观察的切面后，切换造影模式，采用团注法经肘部浅静脉注入SonoVue 2.4 mL/次，随后快速注入5 mL/次无菌生理盐水冲管，同时启动超声仪内置计时器，记录造影过程4-6分钟。如需重复造影则在第一次造影15分钟以后进行。以DICOM格式存储病灶的常规超声及CEUS图像于超声仪器内置硬盘，用于脱机分析。

1.3 图像分析 超声造影全程分为三期： （1）动脉期：0-30 s；（2）门脉期： 31-120 s；（3）延迟期： 121-180 s。病灶增强水平以同深度邻近肝组织增强水平作为参照，分为无增强、低增强、等增强和高增强四个等级；同一病灶如果兼有不同水平的增强，则定义最高增强水平部分。增强模式定义： 病灶于门静脉期低增强为“快出”，门脉期等增强或高增强为“慢出”。造影剂分布特征定义： 增强水平均质一致为均匀增强；增强水平不一、形状无规律为非均匀增强。

1.4 统计学分析 采用SPSS软件18.0版进行统计学分析。分类变量单因素分析采用χ2检验或Fisher’s确切概率法。多因素分析采用二元Logistic回归模型。P＜0.05时，认为以上结果具有统计学意义。

2 结果

单因素分析结果（表1）显示，两组患者在血清TBIL≥20 μmol/L（P=0.020）、血清AFP≥400 ng/ mL （P=0.004）、PT≥14 s（P=0.000）、超声造影“快出”增强模式（P=0.017）的差异具有统计学意义。以HCC分化程度作为因变量（Y），单因素分析结果中具有统计学意义的参数作为自变量（X），建立Logistic回归方程。确定每个参数的相应变量并赋值（表2）。多因素分析结果显示血清TBIL≥20 μmol/L（P=0.021）、血清AFP≥400ng/ mL（P=0.009）、PT≥14 s（P=0.004）、超声造影“快出”增强模式（P=0.024）具有统计学意义，提示以上指标是HCC分化程度降低的独立危险因素（表3）。

表1 高分化组与中-低分化组肝癌患者基线指标比较

表2 肝癌分化程度相关危险因素的赋值方法

表3 肝癌分化程度相关危险因素的多因素分析

3 讨论

以往肝癌的术前诊断主要依赖于影像学检查结合血清AFP水平的临床综合诊断，随着增强CT，增强磁共振以及超声造影技术的迅猛发展，目前亚太平洋肝脏研究协会指南推荐，单一的增强CT或增强磁共振显示肝内“快进快出”典型表现的病灶即可诊断为肝癌，而对于不典型的病灶则可结合超声造影协助评判［6］。因此，肝癌术前病理穿刺活检的使用频率越来越低，以至于在术前很难了解到病灶的分化程度。而分化程度是肿瘤固有侵袭性的组成部分。随着肝癌细胞的分化程度越来越低，其侵袭性也逐渐升高。与此同时，肝癌患者的生存预后也越来越差［7］。了解肝癌的分化程度有利于临床医生更好地制定围术期的肿瘤综合诊疗方案。因此本研究通过对不同病理分化程度的肝癌进行分析，寻找到与肝癌分化程度不良密切相关的临床参数，包括实验室检验指标和超声造影诊断指标，可能给临床医生在术前对于肝癌的分化程度把握以及围术期的诊疗方案调整和完善提供一定的帮助。

由本研究结果可知，血清AFP≥400 ng/ mL、超声造影“快出”增强模式、血清TBIL≥20 μmol/L以及PT≥14 s是提示肝癌分化程度不良的独立危险因素。研究表明，血清AFP水平越高提示肿瘤更具侵袭性。Ma等对108例肝癌患者进行回顾性分析发现AFP阴性组（≤20ng/ mL）肿瘤分化程度显著高于AFP阳性组（＞20ng/ mL），血管浸润率显著低于AFP阳性组［8］。此外，肝癌在CEUS开始出现廓清的时间与肿瘤分化程度有关，Quaia E等研究显示中-低分化HCC较高分化HCC更常见到病灶在CEUS门静脉期出现低增强。随着肝癌分化程度的越低，肝癌病灶在门静脉期出现低增强的频率逐渐升高［9，10］。另外，血清TBIL以及PT作为Child分级评价肝功能的重要指标之一，其二者水平的不断增加则提示患者肝功能水平的不断下降。因此，透过本研究结果也间接反映出肝功能与肝癌分化程度之间的相关性。未来尚需大样本研究进一步加以验证和阐明其中的作用机制。

综上所述，HCC患者血清AFP≥400 ng/ mL、超声造影“快出”增强模式、血清TBIL≥20 μmol/L以及PT≥14 s是HCC分化程度不良的独立危险因素。这些信息可能帮助临床医生更好地制定围术期的肿瘤综合诊疗方案。

［1］ Forner A， Llovet J M， Bruix J. Hepatocellular carcinoma［J］. Lancet，2012， 379（9822）： 1245-1255.

［2］ Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma： a report of the international consensus group for hepatocellular neoplasia［J］. Hepatology， 2009， 49（2）： 658-664.

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［8］ Ma W J， Wang H Y， Teng L S. Correlation analysis of preoperative serum alpha-fetoprotein （AFP） level and prognosis of hepatocellular carcinoma （HCC） after hepatectomy［J］. World J Surg Oncol， 2013， 11：212.

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Relationship between differentiation of hepatocellular carcinoma and clinical factors

Huang Jing-yi， Liao Jin-tang
（Xiangya Hospital of Central South University，Changsha 410005，China）

Objective To study the clinical risk factors associated with poor differentiation of hepatocellular carcinoma（HCC）. Methods A retrospective analysis was performed on 74 patients who underwent surrgical resection for HCC，and patients’ demographic data， laboratory exa mination data， conventional ultrasound and CEUS diagnostic data were analyzed to deter mine their relationship with the differentiation of hepatocellular carcinoma. Results 74 patients were divided into the high differentiation group （41 cases） and the moderate-poor differentiation group （33 cases）. There were no significant differences in age and sex between two groups . Univariate analysis showed that the differences of serum α-fetal protein （AFP）≥ 400 ng/ mL ， serum bilirubin （TBIL） ≥20 μmol/L ， prothrombin time （PT） ≥14 s， “fast wash-out” enhancement pattern between two groups were statistically significant. Logistic regression analysis showed serum TBIL ≥20 μmol/L ， serum AFP ≥400 ng/ mL， PT ≥14 s， “fast wash-out” enhancement pattern were independent risk factors for the poor differentiation of HCC. Conclusion serum AFP ≥ 400 ng/ mL， serum TBIL ≥20 μmol/L， PT ≥14 s， and “fast wash-out” enhancement pattern are independent risk factors for the poor differentiation of HCC. The finding can provide beneficial information for HCCs management process.

hepatocellular carcinoma；ultrasound；contrast-enchanced ultrasound

R735.7；R445.1

A

1673-016X（2016）02-0055-04

2015-12-10

廖锦堂 ，E-mail： 1078360278 @qq.com