利拉鲁肽对超重或肥胖的2型糖尿病的疗效分析

梁 怡，文重远

（武汉大学人民医院，武汉 430060）

利拉鲁肽对超重或肥胖的2型糖尿病的疗效分析

梁 怡，文重远

（武汉大学人民医院，武汉 430060）

目的： 观察胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物利拉鲁肽对超重或肥胖的2型糖尿病的疗效和安全性。方法：2012年8月～2014年8月在我院内分泌科住院和门诊治疗的2型糖尿病患者68例，以BMI≥24Kg/m2为超重，≥28 Kg/m2为肥胖，超重29例，肥胖39例。在饮食控制、加强运动基础上，随机将患者分为观察组与对照组，观察组（n=36）应用利拉鲁肽注射液每天1次皮下注射，从0.6mg起始，一周后若未出现严重胃肠道反应（食欲下降、恶心、呕吐）且FPG ≥8mmol/L或2hPG≥11mmol/L则加量至1.2mg/天，以此类推，最大剂量可达1.8mg/天；对照组（n=32）应用甘精胰岛素注射液每天1次皮下注射，联合二甲双胍餐后服用。观察两组治疗前后体重、BMI、血压、血糖控制及达标时间、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HbA1c、24hUMA的变化。记录用药期间低血糖发生情况及其它不良反应。结果： 观察组治疗后体重、BMI、血压、TC、TG、LDL-C均有所下降，差异有统计学意义，FPG、2hPG、HbA1c及 24hUMA显著下降。对照组治疗后血压、FPG及2hPG、HbA1c、24hUMA均有所下降，差异有统计学意义，TC、TG、LDL-C下降不明显，无统计学差异，体重、BMI、HDL-C有所上升，但无统计学差异。治疗后观察组与治疗组血压、FPG及2hPG、HbA1c、HDL-C、24hUMA相比无统计学差异，观察组较治疗组体重、BMI、TC、TG、LDL-C下降，有统计学差异。观察组较对照组空腹血糖的下降速度慢，而餐后血糖较对照组下降速度快，达标时间无统计学差异。观察组较对照组低血糖的发生率低，低血糖的程度两者之间无差异。观察组有3例出现食欲下降、恶心、呕吐，经减少剂量和对症治疗后症状缓解，无一例退出治疗。 结论： GLP-1类似物利拉鲁肽能促进胰岛素分泌，控制血糖、血压、血脂、尿蛋白，具有降低体重、减少低血糖风险、心血管保护作用等优势，耐受性良好，对于超重或肥胖的2型糖尿病的治疗提供了新的治疗途径。

利拉鲁肽；超重或肥胖；2型糖尿病

2型糖尿病的发病趋势不容乐观，是全球范围内发病率增长最快的疾病之一，肥胖人群中2型糖尿病的发病率为正常体重人群的2.6倍［1］，肥胖已成为传统的降糖药在控制血糖的同时需要付出体重增加、低血糖风险增高的代价，并继而增加心血管事件的风险。近年来新型的降糖药物胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物利拉鲁肽能在平稳降糖、精细降糖的同时兼顾超重、肥胖、高血压、高血脂等的研究备受关注。本研究观察胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物利拉鲁肽对超重或肥胖的2型糖尿病的疗效和安全性，报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年8月～2014年8月在我院内分泌科住院和门诊治疗的2型糖尿病患者，男40例，女28例，年龄28-64岁，平均年龄43±4岁，病程3～9年。糖尿病诊断标准按照1999年世界卫生组织（WHO）标准，超重和肥胖标准根据2003《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》，以体重指数（BMI= Kg/m2）≥24为超重，≥28为肥胖［2］，超重29例，肥胖39例。所有参与者均签署知情同意书。排除标准： （1）怀孕、哺乳期、有妊娠计划的妇女；（2）肝肾功能检查异常者；（3）既往发作过急、慢性胰腺炎者；（4）合并严重感染、胃肠疾病、消化性溃疡者；（5）合并原发性慢性肾病史；（6）有肿瘤病史。

1.2 方法 在饮食控制、加强运动基础上，随机将患者分为观察组（n=36）与对照组（n=32），观察组应用利拉鲁肽注射液（丹麦诺和诺德公司生产，规格： 3 mL，18mg，从0.6mg起始，每天1次皮下注射，一周后若未出现严重胃肠道反应（食欲下降、恶心、呕吐）且空腹血糖（FPG）≥8mmol/L或餐后2小时血糖（2hPG）≥11mmol/L则加量至1.2mg/天，以此类推，最大剂量可达1.8mg/天；对照组应用甘精胰岛素注射液（赛诺菲公司生产300u/支），每天1次皮下注射，联合二甲双胍餐后服用。两组观察时间均为6个月。雅培血糖仪检测手指血糖，空腹12小时后于次日清晨采集肘正中静脉血，应用瑞士罗氏公司P8版全自动生化分析仪检测血脂（总胆固醇TC、甘油三酯TG、低密度脂蛋白胆固醇LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C）、糖化血红蛋白（HbA1c）、24小时尿白蛋白定量（24hUMA）。.

1.3 观察指标 测量两组患者治疗前后身高、体重（计算BMI）、血压、FPG及2hPG、血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C）、HbA1c、24hUMA。.观察两组血糖控制情况及达标时间、低血糖发生情况及用药不良反应。

1.4 统计学处理 应用SPSS13.0统计软件进行统计分析，治疗前后计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者男女比例、病程、治疗前BMI、血压、FPG及2hPG、血脂、HbA1c、24hUMA之间无统计学差异 具有可比性（P＞0.5），见表1。

表1 两组患者治疗前一般资料比较

表2 两组治疗前后各项指标比较

观察组治疗后体重、BMI、血压、TC、TG、LDL-C均有所下降，差异有统计学意义（P＜0.05），HDL-C有所上升，但无统计学差异（P＞0.05），FPG、2h PG、HbA1c及24h UMA显著下降（P＜0.01）。对照组治疗后血压、FPG 及2hPG、HbA1c、24h UMA均有所下降，差异有统计学意义（P＜0.05），TC、TG、LDL-C下降不明显，无统计学差异（P＞0.05），体重、BMI、HDL-C有所上升，但无统计学差异（P＞0.05），治疗后观察组与治疗组血压、FPG及2h PG、HbA1c、HDL-C、24h UMA相比无统计学差异（P＞0.05），观察组较治疗组体重、BMI、TC、TG、LDL-C下降，有统计学差异（P＜0.05），见表2。

2.2 血糖控制情况及达标时间 观察组空腹及餐后血糖在15-29天达标（血糖值6.0-10mmol/L），平均（21.2±1.4）天，对照组空腹及餐后血糖在13-28天达标（血糖值6.0-10mmol/L），平均（19.6±1.1）天，观察组较对照组空腹血糖的下降速度慢（P＜0.05），而餐后血糖较对照组下降速度快（P＜0.05），达标时间无统计学差异（P＞0.05）。

2.3 低血糖发生情况及其它不良反应 观察组发生低血糖（2.1-3.6mmol/L）2例，对照组发生低血糖（1.9-3.1mmol/L）7例。观察组较对照组低血糖的发生率低（P＜0.05），低血糖的程度两者之间无差异（P＞0.05）。观察组有3例因血糖不达标增加剂量至1.2mg或1.8mg出现食欲下降、恶心、呕吐，经减少剂量和对症治疗后症状缓解，无一例退出治疗。

3 讨论

肠促胰岛素： 早先的一些研究发现，口服碳水化合物会比静脉注射等量葡萄糖引起更大量的胰岛素分泌［3］，这种现象随后被称为“肠促胰岛素效应”。迄今为止有两种肠促胰岛素已被发现： 胰高血糖素样肽-1 （GLP-1），由远端小肠和大肠的L细胞产生；促胰岛素多肽（GIP），由近端小肠的K细胞产生。GLP-1的主要活性形式为GLP-1（7-36）酰胺，通过其来降低2型糖尿病患者的血糖。但体内天然产生的活性GLP-1在体内半衰期不足2分钟，其氨基末端前2个氨基酸可迅速被二肽基肽酶IV（DPP-4）降解而失去促胰岛素分泌活性，使其无法达到治疗浓度而难以达到临床理想的降糖效果［4］。因此有研究者发现了外源性GLP-1类似物或DPP-4抑制剂来延长其作用时间。胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）受体激动剂又称GLP-1类似物，保留了天然GLP-1的生理功能，又不易被DPP-4降解，对DPP-4的清除有抵抗作用，故半衰期长，为临床应用创造了条件。DPP-4抑制剂可以竞争性地抑制DPP-4活性，延迟内源性GLP-1降解，增加了GLP-1的半衰期及生物利用度，增强了其生物效应。利拉鲁肽作为GLP-1类似物的代表，目前被广泛应用于2型糖尿病的治疗。

Kim SH等［5］研究证实GLP-1类似物利拉鲁肽（liraglutide）对有高风险发展为2型糖尿病和心血管疾病的人群能显著增强减肥和改善胰岛素抵抗，降低收缩压、葡萄糖、甘油三酯的浓度。Hermansen K 等［6］研究了2型糖尿病患者在富含脂肪的膳食后应用利拉鲁肽治疗，在胃排空相同的情况下，能显著降低甘油三酯和载脂蛋白B48餐后水平。本研究显示，利拉鲁肽能明显降低血糖、HbA1c及 24hUMA，且体重、血压、血脂均有所下降，而甘精胰岛素联合二甲双胍虽然也能降低血糖、血压及24hUMA，但体重有所上升，TC、TG、LDL-C下降不明显，这些会使任何对血管末端有好处的作用减少。

因为口服碳水化合物引起大量的胰岛素分泌的“肠促胰岛素效应”，使得GLP-1类似物能更好地控制餐后血糖，而在控制空腹血糖方面相对较弱于能提供基础胰岛素的甘精胰岛素，这与本实验相符。利拉鲁肽以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素的分泌，减少胰高血糖素的分泌，因此，在降低血糖的同时低血糖事件的风险较低。GLP-1的额外作用还包括抑制饭后胰腺α细胞胰高血糖素的分泌（同样依赖葡萄糖），通过对迷走神经的影响来减慢胃排空过程，作用于下丘脑增加饱腹感，从而减少食物摄入和减轻体重［7］，这同时也是其胃肠道反应的基础［8-9］，本研究中有3例出现食欲下降、恶心、呕吐，经减少剂量和对症治疗后症状缓解，无一例退出治疗。

综上所述，GLP-1类似物利拉鲁肽能促进胰岛素分泌，控制血糖、血压、血脂、尿蛋白，具有降低体重、减少低血糖风险、心血管保护作用等优势，主要不良反应为胃肠道反应，但为一过性，耐受性良好，对于超重或肥胖的2型糖尿病的治疗提供了新的治疗途径。由于本研究样本量小，观察时间短，需要更大量和长期的研究来进一步证实其对于人体的益处和风险。

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［5］ Kim SH， Abbasi F， Lamendola C， et al. Benefits of liraglutide treatment in overweight and obese older individuals with prediabetes ［J］. Diabetes Care［J］. 2013，36（10）： 3276-3282.

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The liraglutide for curative effect analysis of overweight or obese type 2 diabetes

Liang Yi， Wen Chong-yuan
（Department of Endocrinology， Renmin Hospital of Wuhan University ， Wuhan， 430060， China）

Objective Sample observation glucagon peptide 1 （glp-1） analogue， liraglutide of overweight or obese type 2 diabetes efficacy and safety. Methods In August 2012～August 2014 in our hospital endocrinology inpatient and outpatient treatment of 68 patients with type 2 diabetes， in BMI ≥ 24 kg/m2 for overweight， ≥28 Kg/m2 for obesity， overweight 29 cases，obesity 39 cases . On the basis of diet control， strengthen the movement， patients rando mLy divided into observation group and control group. Observation group （n= 36） applied the liraglutide injection subcutaneously 1 times a day， from 0.6 mg starting，after a week if not a severe gastrointestinal reaction （loss of appetite， nausea， vomiting） and FPG 8 or higher tendency tendency for L/L or 2 hPG acuity 11 has added amount to 1.2 mg/day， by parity of reasoning the maximum dose of 1.8 mg per day； The control group （n= 32） application of insulin injection subcutaneously 1 times a day， joint metfor min after a meal. Observe twogroups before and after treatment the change of body weight， BMI， blood pressure， blood sugar control and standard time、TC、TG、 LDL-C、HDL - C、HbA1c、24hUMA . Record during hypoglycemia occurrence and other adverse reactions. Results Observation group after treatment body weight， BMI， blood pressure， TC、TG、 LDL-C all fell， The difference was statistically significant， FPG、2hPG、HbA1c and 24hUMA decreased significantly. Control group after treatment of blood pressure、FPG、2 hPG、HbA1c、 24hUMA have declined， the difference was statistically significant， TC、TG、LDL - C decline is not obvious， no statistical difference， Body weight 、BMI、HDL - C has increased， but no statistical difference， Observation group and treatment group after treatment of blood pressure、FPG、2 hPG、HbA1c、 HDL - C、24 Huma compared with no statistical difference，Observation group the treatment group of body weight、BMI、TC、TG、LDL - C drop， statistically significant. Observation group than control group in slow decline in fasting plasma glucose， and postprandial blood glucose down faster compared with control group， the standard time no statistical difference. Observation group was lower than those of control group in the incidence of low blood sugar， no difference between the degree of hypoglycemia. Observation group 3 cases with loss of appetite， nausea， vomiting， after reducing dose and symptomatic treatment of symptoms， no out of treatment. Conclusion Glp-1 analogues， liraglutide can promote insulin secretion， control blood sugar， blood pressure， blood fat， urine protein， reduce weight， reduce the risk of hypoglycaemia and advantages of the cardiovascular protective effect， well tolerated， for overweight or obese type 2 diabetes treatment provides a new way.

the liraglutide；overweight or obese；type 2 diabetes

R587.1

A

1673-016X（2016）02-0075-04

2016-01-03

文重远，E-mail： lwenzhongyuan@vip.sohu.com