疏血通注射液治疗急性下肢深静脉血栓的疗效及对血小板活化因子的影响

叶智宾,陈章强

(1.广东省江门市第三人民医院内科,广东　江门　529000;2.江西省人民医院心内科，江西　南昌　330006)



疏血通注射液治疗急性下肢深静脉血栓的疗效及对血小板活化因子的影响

叶智宾1,陈章强2

(1.广东省江门市第三人民医院内科,广东江门529000;2.江西省人民医院心内科，江西南昌330006)

目的:观察疏血通注射液治疗急性下肢深静脉血栓(DVT)的疗效及对血小板活化因子的影响。方法:2011年2月～2015年6月收治下肢深静脉血栓形成患者80例,随机分为治疗组(40例)和对照组(40例), 对照组给予尿激酶、低分子肝素、华法林治疗方案,治疗组在常规治疗基础上应用疏血通注射液治疗DVT。用药前后检查血小板计数、凝血酶原时间、血小板活化因子、血浆D-二聚体水平和下肢深静脉彩超检查评价临床疗效。另设健康组40例，测定上述指标。结果:治疗组痊愈率32.5%、总有效率92.5%；对照组痊愈率17.5%，总有效率62.5%，治疗组疗效优于对照组(P<0.01)；治疗组及对照组治疗前血清血小板计数(PL)、凝血酶原时间 (PT)及活化部分凝血活酶时间(APTT)与健康组比较差异无统计学意义(P>0.05)，血浆CD62p、CD63、GPⅡb/Ⅲa、FIB及D-二聚体均较健康组升高(P<0.01)；治疗组及对照组治疗后血清PT及APTT较本组治疗前增加(P<0.05)，血浆CD62p、CD63、血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa、纤维蛋白原(FIB)及D-二聚体均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。结论:血栓通注射液能显著提高急性DVT的总有效率, 降低血浆CD62p、CD63、GPⅡb/Ⅲa、FIB及D-二聚体水平。

急性下肢深静脉血栓；疏血通注射液；血小板活化因子

深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)是指血液在下肢深静脉腔内不正常凝结,阻塞深静脉管腔,导致静脉回流障碍,引起相应的临床症状的疾病,常好发以下肢。血小板活化在血栓性疾病中起着重要的作用。 疏血通注射液是由水蛭、地龙组成的,具有活血化瘀、通经活络等作用, 但疏血通注射液对急性DVT 患者血小板活化因子CD62p,CD63,糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体复合物的影响未见报道。本研究选择我院急性DVT 患者80例，在常规治疗的基础上应用疏血通注射液治疗，疗效满意，现报告如下。

1　资料与方法

1.1临床资料选择2011年2月至2015年6月在我院心内科住院的经彩超证实的DVT 患者为研究对象80例，随机分成治疗组和对照组，治疗组40例，男20例，女20例，年龄33～75岁，平均(57.8±5.6)岁，病程1～7 d，平均(5.2±3.0) d，骨折，腹部手术卧床发病20例，流产术后产后发病2例，射频消融及大动脉支架介入手术4例，无明显病因14例，左侧DVT 22例，右侧 DVT 18例。对照组40例，男21例，女19例，年龄32～74岁，平均(56.7±5.8)岁，病程1～7 d，平均(5.3±3.12) d，骨折，腹部手术卧床发病21例，流产术后产后发病3例，射频消融及大动脉支架介入手术3例，无明显病因13例，左侧DVT 20例，右侧 DVT 20例。2组患者在性别、年龄、文化程度、病程严重程度和临床表现等方面差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。另选择本院健康体检者40例作为健康组。

1.2诊断标准[1](1)彩色多普勒显示患肢深静脉主干及多段阻塞，无血流信号；彩色显像可直接见到大隐静脉内的血栓； (2) 患者表现为一侧或双侧下肢腹股沟以下肢体呈紫色或暗红色，有肿胀，且温度高于附近肢体。经过医院伦理委员会批准,并获得受试者或监护人的书面知情同意。

1.3排除标准[2](1)孕妇；(2)有严重肝功能异常；(3)凝血机制障碍者，有出血倾向者；(4)严重心脑血管疾病患者；(5)急性淋巴管炎、急性动脉栓塞、丹毒等疾病及合并恶性肿瘤、肺栓塞及慢性下肢静脉血栓形成的患者；(6)对本药物过敏史者。

1.4治疗方法2组患者入院后都给予常规处理，如卧床休息，抬高患肢超过心脏水平，起床后穿长筒弹力袜等。入组后均接受系统的抗凝治疗。每个疗程为10 d，观察时间3个月。

1.4.1对照组给与常规治疗，注射用尿激酶(北京托比西药业有限公司，国药准字号H20046252)20万单位从患肢足背部的静脉滴注，每日2次，低分子肝素钠注射液(法国安万特制药公司，注册证号H20030601)4 000 U，每12 h一次皮下注射，华法林钠片(上海信谊制药有限公司，国药准字号H31022123)2.5 mg，每日1次口服，华法林与低分子肝素钠桥接3～5天，待国际标准化比值达到2.0～2.5时停用低分子肝素钠注射液。

1.4.2治疗组在对照组治疗基础上应用疏血通注射液(牡丹江友搏药业股份有限公司，国药准字Z20010100)6 mL加入0.9%氯化钠注射液250 mL中，每日1次静脉滴注。10 d为一疗程。

1.5观察指标及方法[3]受试者空腹从肘静脉采血，枸橼酸钠抗凝，3 000 r·min-1离心10 min，提取分离血浆置于-80 ℃冰箱中保存。观察患者治疗前后血常规、凝血功能、血小板活化指标(CD62p,CD63,GPⅡb/Ⅲa)及D-二聚体水平的变化。 采取流式细胞仪(美国MK-3公司)检测血小板表面活性标志蛋白CD62p,CD63和GPⅡb/Ⅲa受体复合物的表达水平(试剂盒购自上海太阳生物技术公司，批内变异4%，批间变异6%)，计算其阳性表达率(%)。应用酶联吸附试验(ELISA)检测D-二聚体水平。采用散射比浊法测定血浆FIB的水平(试剂盒购自美国贝克曼库尔特公司，按说明书上方法操作)，并评价出血风险。行彩色多普勒检查静脉管腔内有无血流信号和频谱信号；对比治疗前后是否有患肢疼痛、肿胀，皮肤温度及患肢直径测量等。

1.6疗效评价[4]治愈:患肢物疼痛、肿胀感、剧烈运动后患肢无不适感，超声检查提示血栓消失；显效：患肢疼痛及肿胀感基本消失，剧烈运动后患肢有轻微不适感，超声检查提示存在少部分残余血栓；有效：患肢疼痛及肿胀感明显减轻，剧烈运动后患肢有不适感，超声检查提示血栓存在；无效：患肢疼痛及肿胀，超声检查提示血栓无任何变化。

1.7随访情况所有患者均随访6个月以上，随访期间复查彩超以了解深静脉情况。不良反应观察：局部肿胀、各种出血、肺栓塞等情况。

2　结　果

2.1两组患者临床疗效比较治疗组及对照组治疗后均能明显改善患肢肿胀等临床症状，减轻患者痛苦。 对照组治愈率17.5%， 总有效率62.5%，试验组治愈率32.5%，总有效率92.5%，治疗组疗效优于对照组(χ2=10.54，P= 0.001)。见表1。

表1　两组治疗结果的比较

* 与对照组比较χ2=10.54,P=0.001。

2.2两组患者治疗2周后患侧肢体直径的变化在抗凝治疗2周后，患肢症状基本改善：下肢肿胀、疼痛消失，皮肤温度、肤色恢复正常，治疗组明显好于对照组(P<0.01)。

表2　两组患者治疗后受累肢体肿胀小腿情况比较

2.3两组治疗前后血小板、凝血指标、血小板活化指标变化治疗组及对照组治疗前PLT、PT、APTT与健康组比较差异无统计学意义，而血浆CD62p、CD63、GPⅡb/Ⅲa、FIB及D-二聚体均较健康组升高(P<0.01)；治疗组及对照组治疗后血清PT及APTT较本组治疗前增加(P<0.05)，且治疗组增加更明显(P<0.05)；血浆CD62p、CD63、GPⅡb/Ⅲa、FIB及D-二聚体均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。治疗前后血小板计数差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

3　讨　论

早在1856年，rudolf virchow 就提出了触发静脉血栓形成的三大因素：静脉血流淤滞，血管内膜损伤和血液高凝状态。在下肢深静脉血栓形成过程中，血小板活化是形成血栓的重要环节[5]。 P-选择素(CD62P)和溶酶体蛋白(CD63) 均为活化血小板的分子标志物， CD62P 更被认为是血小板活化检测的“金标准”，CD62p、CD63、GPⅡb/Ⅲa已成为评价体内血小板活化状态的首选方法[6-8]。D-二聚体(D-Dimer)可以反映体内凝血和纤溶的变化过程， 是反映体内血液高凝和纤溶亢进的理想标志物[9]。本研究发现，DVT患者血浆 CD62P、 CD63、 GP Ⅱb/Ⅲa 及D-二聚体的水平较对照组升高，经溶栓、抗凝治疗后，以上指标均显著下降，2组治疗后仍较健康组高。以上研究表明，DVT 患者存在血小板激活,这为抗凝同时需要抗血小板治疗提供试验依据。

表3　两组患者治疗前后血小板、凝血指标、血小板活化指标、 D-二聚体的变化比较

注：两组治疗后与治疗前比较,*P<0.05；对照组治疗后与治疗组治疗后比较,△P<0.05;治疗组和对照组治疗前与健康组比较,▲P<0.05。

下肢深静脉血栓(DVT)属祖国医学“脉痹、股肿”范畴，中医认为本病多为气血瘀滞，邪郁化热，内外相搏，湿热内生，经络不通而出现红、肿、胀、痛的症状[10]。西医认为本病的形成由于血液粘度高，血流缓慢及血管壁损伤等因素所致，是导致致残或肺梗塞致死的主要危险因素。因此，及时有效的治疗可以减少不良心血管事件的发生。

关于DVT治疗，许多学者主张手术取栓术，尤其适合中央型和混合型，但手术有一定的痛苦和手术风险，对血管有损害和再次血栓形成可能。目前常见治疗DVT方法以溶栓、抗凝、祛聚为原则[11]。

尿激酶是目前常用的溶栓药物，可以激活纤溶酶原，使之转变成纤溶酶，进而水解纤维蛋白，血栓中的纤维蛋白对尿激酶有亲和力，使尿激酶很快进入血栓中，激活血栓中的纤溶酶，导致血栓从内部溶解，同时可激活血液循环中的纤溶酶原，使血栓从表面得以溶解[12]。

低分子肝素钙与普通肝素相比，其抑制血小板作用小，生物利用度高，且应用时个体差异小，对大部分患者可以使用同一剂量，抗凝治疗可靠，无需实验室检测。

疏血通注射液主要成分是水蛭、地龙两种虫类中药,最大限度保存了水蛭素和水蛭样物质、蚓激酶及蚓激酶样物质等多种抗血栓物质成分，去除了大分子蛋白质，克服了异体蛋白引起的过敏反应。现代药理学研究证实，疏血通可降低血小板、红细胞的聚集性及粘滞性，加速血流速度，降低血中纤维蛋白原及胆固醇含量，降低红细胞沉降率，清除血管内脂质和纤维蛋白沉积，使动脉硬化得到改善，而且有促进溶栓作用，通过促纤溶、抗凝作用，促进血栓溶解，使得血管再通而恢复血流灌注，并防止血栓再形成，即具有活血化瘀、通经活络等作用[13]。

本研究结果表明，在尿激酶、低分子肝素及华法林治疗急性DVT基础上，加用疏血通注射液能进一步提高患者临床治愈率及总有效率，进一步延长凝血时间，进一步降低血浆CD62p、CD63、GPⅡb/Ⅲa受体复合物的表达水平及 FIB、D-二聚体的含量，表明疏血通注射液与尿激酶、低分子肝素联合应用，可产生协同作用，增强了疗效，另外，疏血通注射液治疗组在治疗血栓形成中未出现明显的过敏反应及出血倾向，这体现了中医中药在治疗血栓性疾病方面的优势。当然，本研究不足之处在于本研究为单中心，样本量较小，随访时间短，其有效性及安全性有待于大规模多中心临床试验进一步评价。

[1]刘泽霖，贺石林，李家增.血栓性疾病的诊断与治疗[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2006： 312-313.

[2]高志益.低分子肝素联合华法林治疗下肢静脉血栓的疗效观察[J].河北医药，2013,35(22):3385:3387.

[3]陈章强,洪浪,王洪,等.通心络胶囊对急性冠状动脉综合征患者介入治疗后血小板活化和血管内皮功能及预后的影响[J].中国药学杂志,2012,47(4):487-490.

[4]陈晓冬,冯兴兵.丹参川芎秦注射液联合疏血通注射液防治下肢大手术后深静脉血栓临床研究[J]. 新中医,2015，47(5):142-143.[5]叶任高，陆再英.内科学[M].第6版.北京：人民军医出版社，2001:25-26.

[6]Michelson A D，Barnard M R，Krueger L A， et al．Circulating monocyte-platelet aggregates are a more sensitive marker of in vivo platelet activation than platelet surface P-selectin:Studies in baboons， human coronary intervention， and human acute myocardial infarction[J]． Circulation， 2001，104(13):1533-1537．

[7]Gianetti J， Parri M S， Sbrana S， et al．Platelet activation predicts recurrent ischemic events after percutaneous coronary angioplasty:a 6 months prospective study[J]．Thromb Res，2006，118(4):487-493.

[8]Eduardo Ramacciotti,Susan Blackburn,Angela E.Hawley,et al.Evaluation of Soluble P-selectin for the Diagnosis of Deep Venous Thrombosis[J].Clin Appl Thromb Hemost，2011,17(4):425-431.

[9]Righini M,Perrier A，De Moerloose，et al．D-dimer for venous thrombo embolism diagnosis:20 years later[J]．J Thromb Haemost，2008，6(7):1059-1071．

[10]王慧真.中医药治疗下肢深静脉血栓形成临床观察[J].中医学报，2010， 25(5)：979-980.

[11]Shannon M. Bates, Roman Jaeschke, Scott M. Stevens, et al. Diagnosis of DVT Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest，2012,141(2 Suppl):e351S-e418S.

[12]Gao B，Zhang J,Wu X,et al.Catheter-directed thrombolysis with a continuous infusion of low-dose urokinase for non-acute deep venous thrombosis of the lower extremity[J].Korean J Radiol,2011,12(1):97-106.

[13]李富昌，杨梅云.中西医结合治疗下肢深静脉血栓形成临床观察[J].光明中医，2013，28(3)：565-566.

R543.6

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1001-5779(2016)03-0414-04

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.03.024

2016-03-05)(责任编辑：敖慧斌)