中孕晚期孕妇胰岛素抵抗指数与骨代谢标志物水平的相关性

李 丹，陈兴明，田 路，刘春雷，高 娇，易 勇，敬 华，

（1.解放军306医院检验科，北京100101；2.安徽医科大学解放军306医院临床学院，北京100101）

中孕晚期孕妇胰岛素抵抗指数与骨代谢标志物水平的相关性

李 丹1，陈兴明1，田 路2，刘春雷1，高 娇1，易 勇1，敬 华1，2

（1.解放军306医院检验科，北京100101；2.安徽医科大学解放军306医院临床学院，北京100101）

目的 调查中孕晚期孕妇胰岛素抵抗指数分布及其与总1型前胶原氨基端前肽等骨代谢标志物水平的相关性。方法 纳入孕周为24～26周孕妇共154例，检测空腹血糖、空腹胰岛素、空腹C肽、总I型胶原氨基端延长肽、N端-骨钙素、β-胶原特殊序列水平。比较胰岛素抵抗指数与各骨代谢标志物水平的相关性，同时根据有无妊娠糖尿病进行分组比较。结果 胰岛素抵抗指数与总1型前胶原氨基端前肽、N端-骨钙素和β-胶原特殊序列的相关系数分别为0.469（P＜0.001），0.201（P=0.012）和0.337（P＜0.001），均为正相关。妊娠糖尿病组孕妇胰岛素抵抗指数与总1型前胶原氨基端前肽、N端-骨钙素和β-胶原特殊序列的相关系数分别为0.623（P＜0.001），0.535（P＜0.001）和0.718（P＜0.001），均为强正相关。结论 中孕晚期孕妇的胰岛素抵抗指数与骨合成代谢、骨转换率和骨分解代谢的相关标志物存在正相关，此相关性在妊娠糖尿病患者群体中表现得更为明显。

胰岛素抵抗指数； 总1型前胶原氨基端前肽； N端-骨钙素； β-胶原特殊序列

妊娠期体内抗胰岛素类物质（人胎盘催乳素、孕激素等）分泌增加，导致孕妇处于生理性的胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）状态。IR的程度在孕中期快速增强、在孕晚期相对维持，并在产后多可自行恢复。孕期的这种特殊的糖代谢状态为探索糖代谢与骨代谢相互作用的机制提供了良好的模型。笔者在前期研究中发现，妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）患者的骨代谢状态主要表现为骨合成代谢和骨吸收代谢均有升高，同时骨转换率也明显升高［1］。为了进一步明确骨代谢与糖代谢之间发生相互作用的机制，我们在本研究中选择了中孕晚期孕妇（24～26周）作为研究对象，探讨了IR指数与各骨代谢标志物水平的相关性，现报告如下。

对象和方法

1 研究对象

选取2014年1月至2015年8月在解放军306医院进行产前检查且孕周在24～26周的孕妇154例。排除标准：产前检查时孕周不足24周+0d或已超过26周+6d、多胎妊娠、有严重心血管及肝肾疾病、近期感染、怀孕前已诊断或已患糖尿病和骨代谢疾病或骨折等病史。最终纳入研究对象均为汉族，且否认特殊的饮食习惯以及骨代谢疾病和糖尿病家族史，按照根据原卫生部（现国家卫计委）2011年《妊娠糖尿病行业诊断标准》（空腹、餐后1h、餐后2h分别大于或等于5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L，三者满足其一）将纳入对象分为GDM组（55例）和对照组（99例）。

2 方法

2.1一般资料记录 记录孕妇年龄、孕周，测量身高、体重，计算体重指数。

2.2标本采集与处理 晨起空腹时于肘静脉采血8 mL，静置离心后分离血清，于-70℃保存待测。

2.3各指标检测方法 血糖使用葡萄糖氧化酶法检测，利德曼公司试剂，日立7600全自动生化分析仪；胰岛素、C肽使用化学发光法检测，索灵公司试剂，索灵LIAISON化学发光免疫分析仪；总I型胶原氨基端延长肽（total procollagen type 1 aminoterminal propeptide，t-P1NP）、N 端-骨钙素（N-terminal osteocalcin，N-Osteocalcin）、β-胶原特殊序列（β-CrossLaps）均使用电化学发光法检测，罗氏公司试剂，罗氏E601全自动电化学发光分析仪。上述指标的检测严格按照各仪器标准化操作程序进行，室内质控结果均为在控，质控品为伯乐公司Immunoassay Plus Control（三水平），批号为40841、40842、40843。

2.4IR指数计算 HOMA-IR=（空腹胰岛素×空腹血糖）/22.5

3 统计学分析

采用统计学软件SPSS 19.0分析统计。所有资料录入SPSS软件，各指标经单样本K-S检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，相关分析采用Pearson相关分析；不符合正态分布和方差不齐的计量资料以中位数（X25%～X75%）表示，组间比较采用秩和检验，相关分析采用Spearman相关分析。以P＜0.05认为差异有统计学意义。两组孕妇之间各指标率的比较采用卡方检验。

结果

1 一般资料及糖代谢/骨代谢标志物的检测结果

纳入研究的孕中期孕妇共154例，平均年龄为32.2±2.8岁，孕周中位数为24周（24周～25周），平均体重指数为24.1±2.9。

各糖代谢和骨代谢指标的单样本K-S检验结果均不符合正态分布。其中空腹血糖中位数为3.95mmol/L（3.65～4.29 mmol/L），空腹胰岛素中位数为9.45mU/L（6.28～13.85 mU/L），空腹 C肽中位数为1.85μg/L（1.39～2.37μg/L），IR中位数为1.58（1.07～2.51），t-P1NP中位数为38.65μg/L（26.61～60.64μg/L），N-Osteocalcin中位数为9.18μg/L（6.84～12.84μg/L），β-CrossLaps中位数为0.203μg/L（0.156～0.276μg/L）。

2 IR指数与各骨代谢标志物的相关性

HOMA-IR与t-P1NP的Spearman相关系数为0.469，P＜0.001，为中等强度相关；HOMA-IR与N-Osteocalcin的Spearman相关系数为0.201，P= 0.012，为弱强度相关；HOMA-IR与β-CrossLaps的Spearman相关系数为0.337，P＜0.001，为中等强度相关。IR指数与三种骨代谢标志物均为正相关关系。见图1、图2、图3。

2.1GDM组与对照组一般情况及糖代谢和骨代谢标志物水平比较

GDM组孕妇的IR指数（中位数为2.50）明显高于对照组（中位数为1.33，P＜0.001），而且t-P1NP、N-Osteocalcin和β-CrossLaps均高于对照组，差异具有统计学意义，见表1。

表1　两组孕妇一般情况及各标志物水平的比较

两组孕妇的IR指数、t-P1NP、N-Osteocalcin和β-CrossLaps的异常率见表2，其中 GDM组的IR指数、N-Osteocalcin和β-CrossLaps的异常率高于对照组，差异具有统计学意义。

表2　两组孕妇IR指数及各骨代谢标志物异常率的比较

2.2GDM组IR指数与各骨代谢标志物的相关性

GDM组孕妇的HOMA-IR与t-P1NP的Spearman相关系数为0.623，P＜0.001；HOMA-IR与N-Osteocalcin的Spearman相关系数为0.535，P＜0.001；HOMA-IR与β-CrossLaps的Spearman相关系数为0.718，P＜0.001，三者均为强正相关。见图4、图5、图6。

讨论

近年来，机体骨代谢与糖代谢之间如何发生相互作用是国内外研究的热点。2003年Harada等首次报道成骨细胞和破骨细胞分泌的活性分子具有内分泌和旁分泌的生物学特征，随后Lee等首次证实大鼠的骨代谢与糖代谢之间联系紧密，骨钙素基因敲除的大鼠表现出胰岛β细胞减少、葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗［2-3］。GDM患者与其他糖尿病患者相比具有鲜明的特殊性，患者对葡萄糖的不耐受主要与孕期体内抗胰岛素类物质增加有关，多数孕妇可在产后自愈。笔者在前期研究中发现GDM患者的骨代谢状态主要表现为骨合成代谢和骨吸收代谢均有升高，同时骨转换率也明显升高。为进一步探讨人体骨代谢和糖代谢发生相互作用的机制，本研究选择了中孕晚期孕妇这一特殊的糖代谢群体作为研究对象，对多种糖代谢标志物和骨代谢标志物的相关性进行探索。

IR指数是用于评价个体胰岛素抵抗水平的指标，本研究中中孕晚期孕妇 HOMA-IR的中位数为1.58，IR指数为1.00者位于第22百分位，提示78%的研究对象存在不同程度的胰岛素抵抗。t-P1NP、N-Osteocalcin和β-CrossLaps是近年来推荐使用的骨代谢标记物，分别反映体内成骨细胞功能、骨转换率和破骨细胞的功能。三者与传统的检测指标如血钙、碱性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶等相比具有敏感性高、特异性好等显著优点。本研究中IR指数与 t-P1NP和β-CrossLaps呈中等强度正相关，提示中孕晚期孕妇骨的合成代谢和分解代谢亢进可能与体内胰岛素抵抗有关。此外，IR指数与骨钙素呈弱强度的正相关，提示中孕晚期孕妇骨转换率的升高也可能与胰岛素抵抗有关。

IR引起骨代谢水平发生改变的分子机制可能与晚期糖基化终产物和胰岛素样生长因子1及其结合蛋白有关。研究表明，积聚在骨基质中的戊糖素等晚期糖基化终产物与2型糖尿病发生椎骨骨折的风险明显相关，戊糖素与其受体的相互作用可通过增加骨吸收和骨转换率来影响骨量的变化，这与多数2型糖尿病患者骨密度未发生明显降低的结果互相印证［4］。胰岛素样生长因子1是调节骨形成和骨转换的重要的骨生长因子，其基因多态性与骨密度和骨折风险明显相关［5］。此外，糖尿病患者胰岛素样生长因子1与胰岛素样生长因子结合蛋白水平与糖耐量受损程度和椎骨骨折的发生有关，表明胰岛素样生长因子1及其结合蛋白可能共同参与了体内糖代谢对骨代谢的调节［6］。

本研究中GDM组孕妇的IR指数、N-Osteocalcin和β-CrossLaps的异常率分别为89.1%、32.7%和36.4%，高于对照组的73.4%、12.1%和7.1%，差异均具有统计学意义，此结果支持研究对象的糖代谢指标与骨代谢指标关系密切。此外，中孕晚期孕妇IR指数与三种骨代谢标志物的相关性在GDM组表现得更为明显，55例GDM组孕妇的血糖等糖代谢标志物和t-P1NP等骨代谢标志物水平明显高于对照组，同时IR指数与t-P1NP、N-Osteocalcin和β-CrossLaps均呈强正相关。提示GDM组孕妇的成骨细胞和破骨细胞功能与非GDM孕妇相比处于更为亢进的状态，骨转换率也更高。这种骨代谢状态在妊娠晚期胎儿骨骼迅速矿化时可能加速孕妇的骨质流失。

综上，本研究结果支持中孕晚期孕妇的IR指数与骨合成代谢、骨转换率和骨分解代谢的相关标志物存在正相关，此相关性在GDM患者群体中表现得更为明显。胰岛素抵抗引起骨骼合成代谢和分解代谢功能亢进的具体机制，尚需进一步深入研究。

［1］田路，李丹，刘春雷，.妊娠糖尿病患者骨代谢标志物水平分析.中国骨质疏松杂志，2015，21（12）：1476-1479.

［2］Harada S，Rodan G A.Control of osteoblast function and regulation of bone mass.Nature，2003，423（6937）：349-355.

［3］Lee N K，Sowa H，Hinoi E，et al.Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton.Cell，2007，130（3）：456-469.

［4］Neumann T，Lodes S，Kastner B，et al.High serum pentosidine but not esRAGE is associated with prevalent fractures in type 1 diabetes independentofbonemineraldensityandglycaemiccontrol. Osteoporos Int，2014，25（5）：1527-1533.

［5］Yun-Kai L，Hui W，Xin-Wei Z，et al.The polymorphism of Insulin-like growth factor-I（IGF-I）is related to osteoporosis and bone mineral density in postmenopausalpopulation.Pak J Med Sci，2014，30（1）：131-135.

［6］Aneke-Nash C S，Parrinello C M，Rajpathak S N，et al.Changes in insulin-like growth factor-I and its binding proteins are associated with diabetes mellitus in older adults.J Am Geriatr Soc，2015，63（5）：902-909.

（李 凌编辑）

Correlation Between Insulin Resistance Index and Bone Metabolic Markers in the Late Second Trimester of Pregnancy

LI Dan，CHEN Xing-ming，TIAN Lu，LIU Chun-lei，GAO Jiao，YI Yong，JING Hua
（Department of Clinical Laboratory，The 306thHospital of People's Liberation Army，Beijing 100101，China）

Objective To investigate the relationship between insulin resistance index and the level of bone metabolism markers in the late the second trimester of pregnancy.Methods Pregnant women in late second trimester of pregnancy（from 24 to 26 weeks）were selected.Fasting blood glucose，fasting insulin，fasting C peptide，total type 1 procollagen amino terminal propeptide，N-terminal osteocalcin，beta-CrossLaps level were measured.The correlation between insulin resistance index and the level of bone metabolic markers was compared.Results The correlation coefficient of insulin resistance index with total type 1 procollagen amino terminal propeptide，N-terminal osteocalcin and beta-CrossLaps was 0.469（P＜0.001），0.201（P= 0.012）and 0.337（P＜0.001），respectively.In gestational diabetes mellitus group，the correlation coefficient of insulin resistance index with total type 1 procollagen amino terminal propeptide，N-terminal osteocalcin and beta-CrossLaps was 0.623（P＜0.001），0.535（P＜0.001）and 0.718（P＜0.001），respectively，which were all strongly and positively correlated.Conclusion Insulin resistance index has positive correlation with synthetic marker，bone conversion rate marker and bone decomposition marker and metabolism markers in the late second trimester of pregnancy.The correlation in pregnant women with gestational diabetes mellitus is more obvious.

Insulin resistance index； Total procollagen type 1 N-terminal propeptide； N-osteocalcin；β-CrossLaps

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.09.002

2016-02-18；

2016-03-04

敬华。Email：jinghua6379@163.com