术前系统性炎症反应与结直肠癌临床病理特征的相关性探讨

沈金闻，刘鲁迎，李德川，鞠海星

（浙江省肿瘤医院，浙江 杭州 310022）

术前系统性炎症反应与结直肠癌临床病理特征的相关性探讨

沈金闻，刘鲁迎，李德川，鞠海星

（浙江省肿瘤医院，浙江 杭州 310022）

目的探讨可手术结直肠癌患者的术前系统性炎症指标与临床病理特征的相关性。方法回顾300例行根治手术的结直肠癌患者，分析患者术前的中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、中性粒细胞-淋巴细胞比例（NLR）、血小板-淋巴细胞比例（PLR）、血清白蛋白、血清C反应蛋白（CRP）、Glasgow预后分数（GPS）、血浆纤维蛋白原与临床病理特征之间的相关性。结果中性粒细胞计数（P=0.000）、血小板计数（P= 0.000）、NLR（P=0.000）、PLR（P=0.000）、白蛋白（P=0.000）、血清CRP（P=0.015）、Glasgow预后分数（P=0.000）、纤维蛋白原（P=0.000）在不同瘤体患者中比较差异有统计学意义；NLR（P=0.042）、PLR（P=0.000）、白蛋白（P= 0.02）、纤维蛋白原（P=0.001）在不同T分期患者中比较差异有统计学意义。PLR（r=0.188，P=0.001）和纤维蛋白原（r=0.182，P=0.002）与T分期的相关系数最高，血清CRP（r=0.318，P=0.000）和纤维蛋白原（r=0.301，P= 0.000）与瘤体大小的相关系数最高。结论肿瘤负荷是影响结直肠癌患者系统性炎症程度的重要因素，通过术前PLR、血清CRP、纤维蛋白原等系统性炎症指标能初步评估肿瘤大小及T分期。

结直肠癌；系统性炎症反应；炎症指标；临床病理特征

结直肠癌是我国第3大恶性肿瘤，根治性手术仍是目前主要的治愈手段。随着多学科综合诊治的不断深入开展，疾病的治愈率和生存率都获得了明显提高。其中术前的全面评估是关键一步。近年来肿瘤微环境的问题越来越受到关注[1]，各种炎症细胞、炎性介质均是肿瘤微环境的重要组成部分。已有多项研究表明，系统性炎症反应与多种肿瘤的术后生存相关[2-5]。因此，将系统性炎症指标纳入结直肠癌术前的综合评估是值得尝试的研究方向。本研究通过分析不同系统性炎症指标与结直肠癌患者临床病理特征之间的关系，探讨结直肠癌患者系统性炎症程度的影响因素，同时筛选出合适的肿瘤预测因子。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2015年1月-2015年8月于浙江省肿瘤医院大肠肿瘤外科行根治手术的结直肠癌患者的病例资料。纳入标准：经肠镜活检后病理诊断明确为结直肠腺癌患者；初治患者；行根治性手术者。排除标准：术前或术中发现存在肝、肺、腹膜/盆腔种植等远处转移；术前接受新辅助放疗和/或化疗者；近期发生感染或发现有感染征象者；合并内科慢性疾病者；有免疫系统疾病史者。实际纳入病例300例，其中男性194例，女性106例；年龄20～86岁，中位年龄61岁。

1.2临床病理特征观察指标

肿瘤部位、瘤体大小（以瘤体最大径表示）、侵犯深度、分化程度、脉管癌栓、神经侵犯、淋巴结活检数及阳性淋巴结数均依据手术记录和术后病理报告。肿瘤分期参照第7版AJCC/UICC TNM分期标准。

1.3系统性炎症反应观察指标

所有纳入研究的患者均于手术前1周内采集静脉血，送浙江省肿瘤医院检验科行全血细胞计数（包括中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数）、血清白蛋白、血清C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、血浆纤维蛋白原测定。中性粒细胞-淋巴细胞比例（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）定义为中性粒细胞计数除以淋巴细胞计数，血小板-淋巴细胞比例（platelet to lymphocyte ratio，PLR）定义为血小板计数除以淋巴细胞计数。Glasgow预后分数（glasgow prognostic score，GPS）的评分标准如下：CRP和血清白蛋白两者均异常（CRP≥10 mg/L，白蛋白＜35 g/L）评为2分；只有1项评为1分；2项都正常（CRP＜10 mg/L，白蛋白≥35 g/L）评为0分。

1.4统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，用t检验，计数资料用率表示，用χ2检验，多组计量资料采用One-way ANOVA分析，相关性分析用Spearman等级相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1系统性炎症反应指标与肿瘤临床病理因素的关系

血小板计数、PLR、血清白蛋白在不同肿瘤部位患者中比较差异有统计学意义（P=0.000）。中性粒细胞计数（P=0.000）、血小板计数（P=0.000）、NLR（P= 0.000）、PLR（P=0.000）、血清白蛋白（P=0.000）、CRP（P=0.015）、纤维蛋白原（P=0.000）、GPS评分（P= 0.000）在不同瘤体大小患者中比较差异有统计学意义。NLR（P=0.042）、PLR（P=0.000）、血清白蛋白（P= 0.020）、纤维蛋白原（P=0.001）在不同T分期患者中比较差异有统计学意义。血清白蛋白（P=0.007）、CRP（P=0.002）、GPS评分（P=0.038）、纤维蛋白原（P= 0.002）在不同临床分期患者中比较差异有统计学意义，值得注意的是炎症指标均提示Ⅱ期患者较Ⅲ期患者有更显著的系统性炎症反应，因为Ⅱ期患者整体的T分期晚于Ⅲ期患者，其余临床病理因素[包括性别、分化程度、脉管/神经侵犯、N分期、转移淋巴结比例（metastatic lymph node ratio，LNR）]均未与任何炎症指标有显著相关性（P≥0.05）。见表1。

2.2肿瘤部位与瘤体大小/T分期之间的关系

不同肿瘤部位患者瘤体大小及T分期的分布差异分析结果显示，不同肿瘤部位患者的瘤体大小（P= 0.001）、T分期（P=0.031）比较差异有统计学意义，右半结肠癌患者的瘤体较大，直肠癌患者的T分期较早。

2.3相同原发灶瘤荷下淋巴结转移对系统性炎症反应的影响

为尽可能排除原发肿瘤负荷对系统性炎症反应的干扰，从300例患者中筛选出T3、T4期且瘤体最大径4～5cm的患者100例，分析该亚组患者的LNR与系统性炎症反应指标的相关性。结果显示，该亚组患者的LNR与各炎症反应指标无显著相关性（P≥0.05）。见表2。

表1　系统性炎症反应指标与肿瘤临床病理因素的关系

续表1

续表1

表2　系统性炎症反应指标与LNR的关系

2.4不同系统性炎症反应指标和瘤体大小/T分期的相关性比较

血小板计数（P=0.043）、PLR（P=0.001）、GPS评分（P=0.017）、纤维蛋白原（P=0.002）与T分期比较差异有统计学意义，其中PLR（r=0.188）和纤维蛋白原（r=0.182）的相关性较大。中性粒细胞计数（P= 0.000）、血小板计数（P=0.000）、NLR（P=0.000）、PLR（P=0.000）、血清白蛋白（P=0.000）、CRP（P=0.000）、GPS评分（P=0.000）、纤维蛋白原（P=0.000）与瘤体大小相关，其中CRP（r=0.318）和纤维蛋白原（r= 0.301）的相关性较大。见表3。

表3　不同系统性炎症反应指标与T分期/瘤体大小的相关性

3 讨论

随着个体化治疗不断深入，对肿瘤患者的评估从过去单一的TNM分期，已扩展到包括体能、营养、机体免疫等多个方面。机体炎症反应与肿瘤的相互作用关系是当前研究热点[6-7]。目前，探讨系统性炎症反应与肿瘤临床病理特征相关性的国内外文献，涵盖食管癌[2，8]、结直肠癌[5，9-14]、肝癌[7]、胆囊癌[4]、肺癌[15]、乳腺癌[16]、卵巢癌[17]、软组织肉瘤等[3]不同类型的肿瘤。但不同肿瘤、不同炎症指标往往得出不同的结论。本研究分析300例结直肠癌患者术前系统性炎症反应指标与肿瘤临床病理特征之间的相关性，探究引起肿瘤患者炎症水平升高的主要临床病理因素。

在众多临床病理参数中，瘤体大小（本研究以瘤体最大径表示）和T分期都显示与系统性炎症指标密切相关。尤其是瘤体大小，几乎所有炎症指标的统计结果比较均差异有统计学意义（P＜0.01）。该结果与绝大部分研究结论一致，当然也有少部分研究[3]未得出上述结论。根据进一步的相关性分析结果，比较两者与各炎症指标的相关系数，笔者发现瘤体大小与系统性炎症反应的关系更为密切。一般认为，瘤体大小与肿瘤负荷直接相关；T分期主要反映肿瘤的侵袭性，与肿瘤负荷存在间接相关；而与肿瘤侵袭性直接相关的诸如淋巴结转移、脉管/神经侵犯等因素与系统性炎症水平无明显相关。由此笔者推测，肿瘤负荷可能是影响结直肠癌患者系统性炎症反应最主要因素。上述观点尚未在其他文献中明确提出，因此需要今后的研究进一步证实。

淋巴结转移、脉管侵犯等肿瘤侵袭转移性相关因素与系统性炎症反应之间的关联性是最具争议的问题。支持[2，4，13-15]或不支持[8，11，16]这种关联的文献均各占相当的比例。本研究结果均未提示淋巴结转移以及脉管/神经侵犯与系统性炎症反应之间存在显著相关。为了排除瘤体大小及T分期因素的干扰，本研究还进一步筛选出瘤体最大径在4～5 cm的T3、T4期患者进行分析，结果仍未提示两者之间存在显著相关。究其原因，可能是既往研究中纳入Ⅳ期患者（本研究未纳入Ⅳ期患者）。相较于淋巴结转移灶，远处转移灶的肿瘤负荷往往较大，因而可能影响系统性炎症反应水平。

综上所述，肿瘤负荷是影响结直肠癌患者系统性炎症水平的重要因素，通过术前PLR、CRP、纤维蛋白原等系统性炎症指标能初步评估肿瘤大小及T分期。本研究不足在于本研究为回顾性分析，一些诸如感染、免疫性疾病、用药史等信息有可能被忽略，从而干扰研究结论。另外，本研究尚缺乏对患者术后炎症指标的跟踪随访，有学者已提出术后患者常规监测系统炎症指标有一定的临床价值，部分术前炎症指标异常增高而术后恢复正常的患者可能预示较好的预后[18]，这也为笔者今后的研究提供一种新思路。

[1]QUAIL D F,JOYCE J A.Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis[J].Nat Med,2013,19(11):1423-1437.

[2]WEI X L,WANG F H,ZHANG D S,et al.A novel inflammation-based prognostic score in esophageal squamous cell carcinoma:the C-reactive protein/albumin ratio[J].BMC Cancer,2015, 15(1):1-11.

[3]CHOI E S,KIM H S,HAN I.Elevated preoperative systemic inflammatory markers predict poor outcome in localized soft tissue sarcoma[J].Annals of Surgical Oncology,2014,21(3):778-785.

[4]WU X S,SHI L B,LI M L,et al.Evaluation of two inflammation-based prognostic scores in patients with resectable gallbladder carcinoma.annals of surgical oncology[J].Annals of Surgical Oncology,2014,21(2):449-457.

[5]ISHIZUKAM,NAGATAH,TAKAGIK,etal.Inflammation-based prognostic score is a novel predictor of postoperative outcome in patients with colorectal cancer[J].Annals of Surgery, 2008,246(6):1047-1051.

[6]DIAKOS C I,CHARLES K A,MCMILLAN D C,et al.Cancerrelated inflammation and treatment effectiveness[J].Lancet Oncology,2014,15(11):e493-e503.

[7]KINOSHITA A,ONODA H,IMAI N,et al.The C-reactive protein/albumin ratio,a novel inflammation-based prognostic score, predicts outcomes in patients with hepatocellular carcinoma[J].Annals of Surgical Oncology,2015,22(3):803-810.

[8]KOSUMI K,BABA Y,ISHIMOTO T,et al.Neutrophil/lymphocyte ratio predicts the prognosis in esophageal squamous cell carcinoma patients[J].Surgery Today,2015:1-9.

[9]CHOI K W,HONG S W,CHANG Y G,et al.Inflammation-based score(Glasgow prognostic score)as an independent prognostic factor in colorectal cancer patients[J].Annals of Surgical Treatment&Research,2014,86(6):309-313.

[10]POWELL A G,WALLACE R,MCKEE R F,et al.The relationship between tumour site,clinicopathological characteristics and cancer-specific survival in patients undergoing surgery for colorectal cancer[J].Colorectal Dis,2012,14(12):1493-1499.

[11]OZDEMIR Y,AKIN M L,SUCULLU I,et al.Pretreatment neutrophil/lymphocyte ratioasaprognosticaidincolorectal cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(6):2647-2650.

[12]SHIBUTANI M,MAEDA K,NAGAHARA H,et al.The prognostic significance of a postoperative systemic inflammatory response in patients with colorectal cancer[J].World Journal of Surgical Oncology,2015,13(1):1-8.

[13]李蜀华,冷蔚.C反应蛋白与结直肠癌病理分期的关系探讨[J].西部医学,2012,24(10):1932-1934.

[14]汪晓东,刘丹,吕东昊,等.结直肠癌血清纤维蛋白原和炎性介质、肿瘤标志物的术前诊断价值[J].肿瘤防治研究,2010,37(5): 566-569.

[15]ZHANG H,XIA H,ZHANG L,et al.Clinical significance of preoperative neutrophil-lymphocyte vs platelet-lymphocyte ratio in primary operable patients with non-small cell lung cancer[J]. Am J Surg,2015,210(3):526-535.

[16]KOH C H,BHOO-PATHY N,NG K L,et al.Utility of pretreatmentneutrophil-lymphocyteratioandplatelet-lymphocyte ratio as prognostic factors in breast cancer[J].Br J Cancer, 2015,113(1):150-158.

[17]ZHANG W W,LIU K J,HU G L,et al.Preoperative platelet/ lymphocyte ratio is a superior prognostic factor compared to other systemic inflammatory response markers in ovarian cancer patients[J].Tumor Biology,2015:36(11):8831-8837.

[18]GUTHRIE G J,ROXBURGH C S,FARHAN-ALANIE O M,et al.Comparison of the prognostic value of longitudinal measurements of systemic inflammation in patients undergoing curative resection of colorectal cancer[J].British Journal of Cancer,2013, 109(1):24-28.

（申海菊 编辑）

Relationships between preoperative systemic inflammatory response and clinicopathological characteristics in patients with resectable colorectal cancer

Jin-wen Shen,Lu-ying Liu,De-chuan Li,Hai-xing Ju
(Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou,Zhejiang 310022,China)

Objective To assess the relationships between preoperative systemic inflammatory response markers and clinicopathological characteristics in patients with resectable colorectal cancer.Methods A total of 300 patients who underwent radical operation for colorectal cancer were reviewed.The data of those patients including neutrophil count,lymphocyte count,platelet count,neutrophil-lymphocyte ratio(NLR), platelet-lymphocyte ratio(PLR),serum albumin,serum C reactive protein(CRP),Glasgow prognostic score (GPS),plasma fibrinogen and clinicopathological characteristics were collected,and their relationships were analyzed.Results There were significant differences in neutrophil count(P=0.000),platelet count(P=0.000), NLR(P=0.000),PLR(P=0.000),serum albumin(P=0.000),serum CRP(P=0.015),GPS(P=0.000)and plasma fibrinogen(P=0.000)among the groups with different tumor size.There were significant differences in NLR(P=0.042),PLR(P=0.000),serum albumin(P=0.02)and plasma fibrinogen(P=0.001)among the groups in different T stages.PLR(r=0.188,P=0.001)and plasma fibrinogen(r=0.182,P=0.002)had higher correlation coefficients with T stage,while serum CRP(r=0.318,P=0.000)and plasma fibrinogen(r= 0.301,P=0.000)were in close correlations with tumor size.Conclusions Tumor burden is an important factor influencing systemic inflammation in colorectal cancer patients.Preoperative systemic inflammatory markerssuch as PLR,serum CRP and plasma fibrinogen could be used to preliminarily evaluate tumor size and T stage.

colorectal cancer;systemic inflammatory response;inflammatory marker;clinicopathological characteristic

R735.3

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.21.018

1005-8982（2016）21-0087-07

2016-01-15

刘鲁迎，E-mail：luyingliu@163.com；Tel：0571-88128142