经导管主动脉瓣置换术：2016现状、研究进展及热点问题

朱齐丰 刘先宝 王建安

●主动脉瓣狭窄治疗进展专题报道

经导管主动脉瓣置换术：2016现状、研究进展及热点问题

朱齐丰 刘先宝 王建安

王建安，医学博士、教授、博士生导师。全国“白求恩”奖章获得者，吴阶平医药创新奖获得者，国家重大科学研究计划项目（973）首席科学家、全国高等学校长学制临床医学专业规划教材（最新版）《内科学》共同主编、中华医学会心血管病学分会副主任委员、《中华心血管病杂志》副总编辑、美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）里根医学中心客座教授、浙江省特级专家。现任浙江大学医学院附属第二医院院长、心脏中心主任，《心电与循环》杂志、《World Journal of Emergency Medicine》主编，浙江省医学会心血管病学分会主任委员，同时担任国家临床重点专科——心血管内科、浙江省心血管病诊治重点实验室、浙江省心血管病学重点学科、浙江省创新团队的学术带头人，是我国著名的心血管病临床专家、医学研究者和教育者。在亚太地区率先开展Algisyl-LVR可植入性水凝胶治疗扩张型心肌疾病，在经导管二尖瓣修复术、经导管主动脉瓣植入术、左心耳封堵术、冠脉功能和影像指导的支架术等心血管介入领域位居全国领先。作为第一完成人获国家科技进步奖二等奖1项，省科技进步奖一等奖2项，二等奖2项；作为第一发明人获国家发明专利6项。2016年3月荣获浙江省科技重大贡献奖。

随着全球人口老龄化程度的加深，瓣膜性心脏病在老年人群中的患病率逐年增高，2006年＞75岁的老年人群中发病率已达13.3%[1]。主动脉瓣狭窄是老年瓣膜性心脏病中危害较大的一类疾病，传统的治疗方案主要为药物保守治疗和外科手术换瓣治疗。药物保守治疗对于患者的预后改善效果有限，外科手术虽可明显改善预后，但由于老年患者往往合并多种疾病，同时伴随心肺功能差等原因而无法耐受手术。经导管主动脉瓣置换术（TAVR）为主动脉瓣狭窄患者提供了一种创伤小、恢复快的治疗手段[2]，现将该技术的总体现状、研究进展、热点问题等做一综述。

1 总体现状

TAVR不同于传统外科手术，它通过股动脉、锁骨下动脉等血管路径（部分通过经心尖等其他途径）建立体内外通路，借助导丝、输送系统等装置，将经折叠的人工瓣膜运输至主动脉根部逐步释放，替代原有病变的主动脉瓣发挥功能，解除机械性梗阻。自2002年法国Cribier等[3]为外科手术禁忌的主动脉瓣狭窄患者实施首例TAVR后，TAVR已在全世界各地广泛开展，迄今为止已有超过30万例患者接受了TAVR治疗。我国自2010年葛均波院士开展首例TAVR以来，已有27个中心尝试开展，累计开展约700例（经股动脉途径550例左右），应用的瓣膜类型包括：CoreValve（美敦力公司）、Lotus（波士顿科学公司）、Edwards Sapien（爱德华公司）、Venus A（杭州启明医疗，已完成临床试验）、VitaFlow（上海微创公司）和J-Valve（苏州杰成公司，已完成临床试验）。浙江大学医学院附属第二医院（下称浙医二院）是国内首批开展TAVR的医学中心，截至目前已完成近200例，使用瓣膜种类包括CoreValve、Lotus、Venus A、VitaFlow和J-Valve，手术途径包括经股动脉、锁骨下动脉、升主动脉、颈动脉和心尖途径。

自膨胀式瓣膜（以CoreValve系列瓣膜为代表）与球囊扩张式瓣膜（以Sapien系列瓣膜为代表）已完成各自初代瓣膜的临床试验，并已获美国食品药品管理局（FDA）批准上市。PARTNER研究是Edwards Sapien主动脉瓣的TAVR临床研究，选取外科手术高危和禁忌患者开展随机对照实验，证实了外科手术高危患者TAVR于外科手术换瓣的非劣效性和TAVR于保守治疗的优效性[2,4]。CoreValve US Pivotal Trial是CoreValve主动脉瓣的临床研究，起始时间晚于PARTNER研究，对外科手术高危和禁忌患者同样的探索，证实了TAVR在1年生存率指标上较保守治疗、外科手术换瓣治疗的优效性[5-6]。

各大临床试验的结果逐步明确，国外权威指南对自身进行了修改，公布了TAVR的推荐等级：外科手术高危的重度有症状主动脉瓣狭窄患者可行TAVR治疗（Ⅱa,B）；若术后症状可得到明显改善、预期寿命超过1年，外科手术禁忌的重度有症状主动脉瓣狭窄患者应行TAVR治疗（Ⅰ，B）[7-8]。

2 研究进展

TAVR在外科手术禁忌、高危患者中应用已得到充足的循证医学证据支持。随着该技术的广泛开展，临床研究者近年来正逐步探索TAVR目前适应证以外的临床应用，主要包括中低危患者、二叶式主动脉瓣（BAV）患者及外科生物瓣衰败患者的TAVR应用。

2.1 中低危患者的TAVR应用 外科中低危患者中TAVR的应用是近来众多学者的研究方向，NOTION、PARTNER2等大型临床研究均显示了中低危患者中应用TAVR的可行性[9-10]。PARTNER2研究将2 032例严重主动脉瓣狭窄、中危患者随机分配为至TAVR组或外科手术换瓣治疗组，结果显示，两组的主要终点发生率分别为19.3%与21.1%（HR=0.89；95%CI=0.73～1.09；非劣效性P=0.001），在股动脉入路组，TAVR主要终点发生率比外科手术低（HR=0.79；95%CI=0.62～1），而经心尖组两者无差别，由此可见,与外科手术相比，TAVR在中危患者中具有非劣效性。Edwards公司的新一代瓣膜Sapien 3也已在中危患者当中开展临床试验，近来有研究通过倾向性匹配评分，以1年死亡、卒中、瓣膜中重度反流作为联合观察终点，探索并证实了Sapien 3在中危患者中相较于外科手术的优效性[11]。

2.2 BAV的TAVR应用 BAV是最常见的先天性心脏瓣膜病，BAV狭窄患者具有瓣叶钙化严重而不均匀、瓣叶大小不对称、合并有升主动脉疾病等问题，是目前TAVR治疗的相对禁忌证[8]。我国多家中心在进行TAVR临床试验时，发现接受TAVR手术的患者BAV比例高达30%～50%，远高于国际比例。浙医二院前180例TAVR患者中BAV患者63例（35%）。因此，BAV患者TAVR是我国临床研究者的关注重点。在我国，TAVR目前的相对适应证为BAV伴重度钙化性狭窄，外科手术禁忌、存在主动脉瓣狭窄相关性症状、预期术后寿命超过1年、解剖上适合TAVR[12]。最近有国外研究分析了近10年接受TAVR治疗的BAV患者，结果显示BAV患者行TAVR手术的临床预后较好，使用新一代TAVR瓣膜可以降低瓣周漏发生率，提高手术成功率[13]。随着临床试验的推进和新型瓣膜的研制，BAV可能在不久的将来得到指南的推荐。

2.3 外科生物瓣衰败的TAVR应用 外科手术主动脉瓣换瓣的生物瓣使用年限一般为8～15年，当其瓣膜退变、功能丧失时，二次外科手术往往风险大，难度高，死亡率高。TAVR的瓣中瓣（valve-invalve）技术为此类患者提供了新的选择。Dvir等[14]对VIVID多中心注册研究中的TAVR患者进行回顾性分析，通过该研究选取全球范围55家中心459例采用TAVR瓣中瓣技术的患者，发现患者术后1年生存率达到83.2%且瓣膜血流动力学指标良好。此外，对比常规TAVR患者，这部分患者TAVR术后的瓣周漏和起搏器植入率更低，然而术后冠状动脉阻塞率更高。该研究支持将TAVR作为生物瓣衰败患者的再次干预方案。TAVR技术的迅速发展，给外科生物瓣置换后瓣膜退变、需要二次手术的高危患者提供了一种新方法，但目前这一方法仍未得到指南推荐在临床上广泛应用，尚需积累更多的经验。目前正有越来越多的研究开始关注TAVR在这一方面的应用[15]。

3 热点问题

与许多新兴技术相同，TAVR也存在着一些争议性的热点问题，如人工瓣膜血栓、瓣膜耐久性。对热点问题的研究、讨论，有助于TAVR技术的逐步完善、进步。

3.1 人工瓣膜血栓 瓣膜血栓问题和瓣叶增厚现象与瓣膜功能和患者预后直接挂钩，逐渐成为TAVR的研究热点。一项多中心回顾性研究将“瓣膜血栓”定义如下：抗凝治疗有效或根据影像学检查、病理组织学证据诊断的血栓引起的瓣膜功能异常；排除感染原因后，瓣膜上活动性团块高度怀疑血栓[16]。该研究共纳入4 266例TAVR患者，发现26例患者存在瓣膜血栓，发生率达0.6%。这些患者主要表现为活动后气急（17例，65%），其他患者无明显症状改变。在这批诊断为瓣膜血栓的患者中，从TAVR手术到发现瓣膜血栓的时间中位数是181d。超声心动图发现包括显著升高的平均跨瓣压差（40.5±14.0）mmHg，瓣叶增厚（20例，77%），以及瓣叶上发现血栓样团块（6例患者，23%）。在23例血栓患者中，抗凝治疗2个月显著降低了平均跨瓣压差。

还有文献报道了应用CT诊断人工瓣叶增厚、活动异常等现象，并怀疑瓣膜血栓的发生率高达15%～20%，并且这一影像学异常和心力衰竭症状或者超声心动图上的跨瓣压差改变并不相关[17-18]。华法林抗凝可以降低新发瓣叶活动异常的发生率，并且在已发生瓣叶活动异常的患者中应用华法林可以改善瓣叶的活动度。

瓣膜血栓问题的存在，使得TAVR术后的抗栓方案逐渐成为研究热点。目前TAVR的抗栓方案主要是沿用了冠状动脉支架植入术的方案，但缺乏随机对照临床研究的证据支持。采用较多的是3～6个月双联抗血小板，后改为终生阿司匹林单抗；若口服抗凝药，则采用单抗加华法林。然而，外科手术置换生物主动脉瓣后，ACC/AHA指南推荐使用3个月的华法林短期抗凝。因此，目前越来越多的关于TAVR术后抗栓方案选择的临床研究在进行中。

3.2 瓣膜耐久性 随着TAVR逐渐被应用于中低危患者中，瓣膜耐久性越来越受到关注[19]。目前TAVR瓣膜中期随访的数据结果比较乐观，但是关于5年后人工瓣膜情况的数据仍相当缺乏。根据外科生物瓣膜的经验，为得到可靠的瓣膜耐久性数据，至少需要10年随访。理想情况下，不管是传统的外科手术还是TAVR，生物瓣膜的使用年限应该超过接受手术患者的预期寿命。

根据外科生物瓣膜的经验，瓣膜毁损的主要原因是结构性瓣膜退化。结构性瓣膜退化是缓慢渐变的过程，主要由于瓣膜连接处和底部的钙化所引起。目前，TAVR瓣膜长期随访的数据非常有限，2016年EuroPCR会议上加拿大Danny Dvir教授报道了Sapien瓣膜的长期随访结果，认为8年内50%左右的瓣膜发生了退化，但是采用的标准存在诸多争议：TAVR手术30d后人工瓣膜发生中等量以上反流或平均跨瓣压差超过20mmHg，并且与感染性心内膜炎无关。2016年经导管心脏瓣膜介入治疗大会（TVT）上John Webb教授报道，以重度反流或狭窄、需要再次干预为标准，发现瓣膜毁损的概率仅1.9%。由于一部分结构性瓣膜退化的患者可能因为无法耐受再次外科手术或经导管瓣中瓣手术而被忽略，因此1.9%的这一数据可能被低估。TAVR术后瓣膜退化的问题存在着诸多争议，TAVR术后长期随访瓣膜退化的概率尚不明确，仍需要进一步的研究。在TAVR适应证拓展到低中危患者和低龄患者前，瓣膜持久性的问题亟待解答。

4 小结

TAVR近年来得到全世界越来越多临床研究者的关注，对该技术的思考、改进和创新也将进一步强化它在治疗主动脉瓣狭窄中的地位。随着瓣膜国产化进程的加速，未来几年内有2～3款国产瓣膜上市，可以预期我国将有更多的主动脉瓣疾病患者从TAVR中获益。

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2016-11-10）

（本文编辑：杨丽）

310009 浙江大学医学院附属第二医院心脏中心

王建安，E-mail：wang_jian_an@tom.com