心力衰竭患者血清可溶性ST2及IL-6水平的临床意义

王英 周军波 廉姜芳 楼钶楠 岑泽民 楼玉美

心力衰竭患者血清可溶性ST2及IL-6水平的临床意义

王英 周军波 廉姜芳 楼钶楠 岑泽民 楼玉美

目的 探讨慢性心力衰竭患者血清可溶性ST2（sST2）及IL-6水平变化及意义。方法 选取2012年7月至2015年7月因心力衰竭住院的患者100例(心力衰竭组)和非心力衰竭住院患者60例（对照组）。按NYHA进行心功能分级。心脏超声检查测定左心室射血分数（LVEF）及左心室短轴收缩率（LVFS），测定血清NT-proBNP水平，并应用酶联免疫吸附法检测入院时血清中sST2、IL-6水平。结果 心力衰竭组血清sST2及IL-6水平明显高于对照组，血清sST2及IL-6水平随心功能分级升高而升高，3组间比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。心力衰竭患者血清sST2及IL-6水平与NT-proBNP、LVFS及LVEF呈负相关。结论 心力衰竭患者sST2及IL-6水平增高，并与心功能状态存在关联性。

慢性心力衰竭；可溶性ST2蛋白；白细胞介素-6；N末端脑钠肽前体

心力衰竭是由于心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组临床综合征。虽然心力衰竭的治疗方面已经取得了很大进步，但患者5年病死率仍高达50%。临床上早期准确评估患者病情，为治疗提供客观有效的依据，对患者预后十分重要。目前临床用于心力衰竭病情评估的指标十分有限。超声心动图、X线胸片及有创血流动力学等辅助检查也有局限性，且受客观条件限制。N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）是早期发现并治疗心力衰竭的确切指标，现已常规应用于心力衰竭患者的诊

断。但是，由于多种病理生理学机制参与了心力衰竭发生发展，我们需要联合更多的生物学标记物来对患者进行危险评估。可溶性ST2（sST2）、IL-6作为新的心脏标记物已被证实有益于心力衰竭的诊断。本研究旨在探讨sST2、IL-6对心力衰竭患者的临床诊断价值及其在评估心力衰竭程度中的应用价值，现将研究结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 入选2012年7月至2015年7月宁波市医疗中心李惠利医院（下称李惠利医院）心内科因心力衰竭为主要原因收治入院的患者100例，其中男性58例，女性42例，年龄35～75（65.6±11.3）岁。冠心病60例，心肌病40例。心力衰竭诊断标准参照我国心力衰竭指南[1-2]，入院时按纽约心脏协会（NYHA）心功能分级标准分为3个亚组，心功能Ⅱ级30例，Ⅲ级39例，Ⅳ级31例。排除标准：入院时确诊为急性冠状动脉综合征、严重肝肾功能不全、肿瘤及肺动脉栓塞、心房颤动、肥厚性心肌病、急性感染的患者。多次入院的患者以首次入院情况为准。对照组选取同期在我院心内科住院诊断为阵发性室上性心动过速、心脏神经官能症、高血压病或冠心病等但无心力衰竭的患者60例。其中男性40例，女性20例，年龄40～75（62.6±11.5）岁，肝肾功能、血糖、X线胸片、左心室射血分数（LVEF）均正常。4组患者年龄、性别、身高、冠心病、高血压、糖尿病以及血糖、血脂、体重、血肌酐等基本资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 4组间一般资料的比较

1.2 方法

1.2.1 sST2、IL-6及NT-proBNP水平测定 4组患者入院后次日晨空腹采集静脉血5ml，3 000r/min（离心半径10cm），4℃离心15min，小心吸取上层血清置于-70℃冰箱分装保存。所有血标本冻融次数为1次，平均储藏时间为（3±2）个月。采用酶联免疫吸附法测定患者血浆sST2和IL-6水平，试剂盒分别由Critical Diagnostics公司、上海生物技术有限公司提供。采用电化学发光免疫法测定血浆NT-proBNP，试剂盒测量范围20～35 000ng/L。

1.2.2 心功能相关指标 心脏超声等指标在李惠利医院心超室完成。采用HP1500心脏彩色多普勒超声诊断仪定心功能Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级亚组及对照组患者LVEF、左心室短轴缩短率（LVFS）。

1.3 统计学处理 采用SPSS19.0统计软件，正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验，多个样本均数的比较采用方差分析，计数资料以百分率表示，比较采用χ2检验。IL-6、sST2与相关性指标分析采用Spearman相关分析。

2 结果

2.1 4组患者血清sST2、IL-6及NT-ProBNP水平比较 见表2。

表2 4组患者血清sST2、IL-6及NT-ProBNP水平比较

由表2可见，患者血清sST2、IL-6、NT-ProBNP水平随着心功能分级递增而逐渐升高。心功能Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级组血清sST2、IL-6、NT-ProBNP水平均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。心功能Ⅳ级组患者sST2、IL-6、NT-ProBNP水平高于心功能Ⅲ级、Ⅱ级患者，差异有统计学意义（均P＜0.01）。心功能Ⅲ级患者sST2、IL-6、NT-ProBNP水平高于心功能Ⅱ级患者，差异均有统计学意义（t=8.83、16.64、51.31，P＜0.05）。

2.2 心功能Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级亚组患者sST2、IL-6水平与心功能指标的相关性分析 见表3。

表3 心功能Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级亚组患者血清sST2、IL-6与各项指标的相关性分析

由表3可见，Spearman相关分析显示，经对数转换的sST2与NT-ProBNP、IL-6、NYHA心功能分级均呈正相关（均P＜0.05），与LVEF及LVFS呈负相关（均P＜0.05）。经对数转换后的IL-6与NT-ProBNP、sST2、心功能分级均呈正相关（均P＜0.05），与LVEF及LVFS呈负相关（均P＜0.05）。

3 讨论

心力衰竭是众多心血管疾病的共同转归和主要死亡原因，其患病率呈上升趋势。尽管其管理有长足进步，但其病死率仍居高不下[3]。心力衰竭是一组复杂的临床综合征，由于多种病理生理学机制参与了心力衰竭发生发展，需要从多角度对心力衰竭的诊断，危险分层和预后予以临床评价，为心力衰竭的治疗提供精确的指导。生物标志物具有简便，快速、可靠和可重复性的特点，对现有的心力衰竭诊断和预后评价方法提供重要的补充和协助价值。一些反映心力衰竭病理生理学改变的生物标志物应用于临床，对心力衰竭诊治和预后评价提供了重要的信息，并被列入欧美及中国的心力衰竭指南中，目前NT-ProBNP检查已经广泛应用于心力衰竭的临床检查中，但其作为单一生物标志物，仅能反映心力衰竭众多病理生理学机制的一个方面，且受慢性肺部疾病、肾脏功能、年龄、心房颤动、BMI以及不同原因所致肺动脉高压等的影响，临床亟需更多生物标志物以反映不同病理生理机制，对心力衰竭患者做出更准确和完整的评估[4]。本研究发现心力衰竭与sST2、IL-6、及NT-ProBNP关系密切。

sST2属IL-1家族受体中的一员，作为一种新的心脏标记物近年来受到较多的关注[5]，认为其与心肌成纤维细胞的激活及心肌重塑有关。国外已有多项研究表明sST2是独立预测心力衰竭患者中短期死亡率的强力指标，与心力衰竭患者预后密切相关[6-10]，但国内尚未见该标记物的大规模人群研究。心力衰竭时sST2表达明显增高[11]。sST2蛋白是通过机械应力的诱导产生和释放的一种蛋白质，sST2反映心肌细胞受到生物机械刺激后的应变，其可引起IL-33和ST2的生成释放，导致血清sST2的水平升高，是心肌细胞肥厚和纤维化的标志[12]。心力衰竭程度越重，心室所受的机械张力越大，sST2生成释放越多，血清sST2浓度越高。因此sST2可以作为一个独立的预测心力衰竭的指标，是心力衰竭不良结局的独立预测因子，不受年龄、肾功能损害和BIM的影响，还可预测心脏猝死风险，被认为在心力衰竭和其他心血管疾病中有很高的应用价值[13]。并且研究提示，联合应用sST2和NT-proBNP2种生物标志物，有助于改善对慢性心力衰竭患者心脏性猝死风险的预判，从而影响临床决策[14]。本研究显示，随着心力衰竭临床症状的加重，患者sST2水平逐渐升高，心力衰竭患者sST2值高于对照组，心功能Ⅲ及Ⅳ级患者血清sST2水平显著高于心功能Ⅱ级患者和心功能正常的对照组，这表明随着心力衰竭程度的加重，心脏所承受的负荷增加，心肌细胞缺血缺氧、机械应力和心室内压力不断升高，心肌纤维受机械性拉伸，使sST2升高，这与相关文献结论一致[15]。相关分析显示，sST2与心功能分级呈正相关，表明血清sST2可反映心力衰竭的严重程度，特别是可以作为严重心力衰竭的新的诊断指标之一。

目前的观点认为除了神经内分泌系统被过度激活外，细胞因子的失衡在心力衰竭的发生发展中也起了重要作用。IL-6属于第二类血管减压的前炎症细胞因子，通过显著增加心肌细胞心钠肽和脑钠肽基因表达而导致心功能不全[16-17]，是心力衰竭时血清浓度增高的炎性因子之一，可介导免疫和炎症反应，由于细胞因子可通过正反馈机制增加自身合成，并破坏细胞因子网络而促进心肌损伤，同时IL-6使交感神经活性增高，促进心肌蛋白质水解加速，导致心肌细胞凋亡损害心功能，因此持续的细胞因子激活导致心力衰竭的不断进展。Anker等[18]发现心力衰竭患者升高的IL-6水平与NYHA分级、左心室功能恶化、住院日延长及预后呈正相关，心力衰竭程度越重，IL-6水平越高。本研究发现，心力衰竭与IL-6及NT-ProBNP关系密切。慢性心力衰竭患者血清IL-6、NT-ProBNP明显升高，且随着心力衰竭程度加重血清IL-6、NT-ProBNP水平进一步增高。

本研究中，sST2、IL-6、NT-ProBNP表达水平随着心力衰竭程度的加重而增加，经对数转换的sST2与NT-ProBNP、NYHA分级呈正相关，与LVEF、LVFS呈负相关，同样，经对数转换的IL-6与NT-ProBNP、NYHA分级呈正相关，与LVEF、LVFS呈负相关。表明sST2、IL-6对心力衰竭及心力衰竭程度有很好预测价值，并且不同于NT-proBNP，sST2、IL-6不受年龄、BMI、肾功能等影响，可作为NT-proBNP的重要补充手段，提高心功能状态诊断的全面性和准确性，为心力衰竭的早起诊断、治疗和预后的判断上提供更客观的依据。

总之，联合sST2、IL-6、NT-proBNP可较为准确地反映心力衰竭患者的心功能状态，可能成为心力衰竭特别是严重心力衰竭的新的诊断指标。血清sST2、IL-6是诊断心力衰竭的一种新的生物标志物，可成为心脏超声和NT-proBNP补充手段，提高对心力衰竭的诊断价值，并能预测心力衰竭预后。

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Clinical significance of serum soluble ST2 and IL-6 changes in patients with heart failure

WANG Ying,ZHOU Junbo, LIAN Jiangfang,et al.Department of Cardiology,Ningbo Medical Center Lihuili Eastern Hospital,Ningbo 315000,China

WANG Ying，E-mail：lovelymaomao81@163.com

Objective To investigate the changes and clinical significance of soluble ST2 protein (sST2)and interleukin-6 in patients with chronic heart failure(HF). Methods 100 inpatients with HF (HF group)and 60 inpatients without HF(control group)were enrolled between July 2012 and July 2015．Heart function was graded based on NYHA heart function classification.The left ventricular ejection fraction(LVEF)and fractional shortening(LVFS)were measured by two-dimensional echocardiography.sST2 and IL-6 levels were measured by enzyme-linked immunosorbent assays at admission．Serum NT-proBNP was measured. Results Serum sST2 and IL-6 in were significantly higher in HF group than controlgroup.Serum levels ofsST2 and IL-6 increased significantly as the NYHAclassification increased.Serum sST2 and IL-6 levelwas negatively correlated with NT-ProBNP,LVFS and LVEF. Conclusion sST2 and IL-6 levels increase in patients with HF and correlate with the severity ofHF.

Chronic heart failure; Soluble ST2 protein; Interleukin-6; N-terminal pro-brain natriuretic peptid

2016-07-06）

（本文编辑：杨丽）

宁波市自然基金项目（2013A610231）

315000 宁波市医疗中心李惠利东部医院心内科

王英，E-mail：lovelymaomao81@163.com