肌钙蛋白在非ACS急性心血管疾病中的应用

王仲坤，郑 戈，张砾尹，罗 南*

(吉林大学第二医院 1.心血管内科；2.肝胆胰外科，吉林 长春130041)

肌钙蛋白在非ACS急性心血管疾病中的应用

王仲坤1，郑 戈2，张砾尹1，罗 南1*

(吉林大学第二医院 1.心血管内科；2.肝胆胰外科，吉林 长春130041)

肌钙蛋白是心脏疾病的重要生物学标志物，它的临床应用已经有几十年的历史。1999年的NACB指南中首次提出了对于怀疑急性冠状动脉综合征(Acute Coronary Syndrome,ACS)的病人应检测肌钙蛋白的浓度变化[1]。2000年开始，肌钙蛋白已成为确诊心肌梗死的血清标志物[2,3]。然而，除了ACS以外，多种急性心血管疾病都可以表现为肌钙蛋白的升高；上述情况的升高并不是因为心肌细胞发生了不可逆性的坏死，而是通过多种机制导致了肌钙蛋白的释放；这些机制包括左室充盈压增加导致的心室壁压力增加，炎症因子的损伤作用，大量的儿茶酚胺释放，氧化应激以及心肌细胞的直接机械性损伤等。心脏的功能因上述这些机制受到损伤，因此，非ACS升高的肌钙蛋白应该被理解成为一种代表心肌功能状态的标志物；并且，它常常与心衰和死亡率的增加密切相关。我们对肌钙蛋白在非ACS急性心血管疾病中的研究结果进行总结，并期望利用这些研究证据来指导上述情况中的医学治疗。

1 急性心力衰竭

心衰是一个复杂的临床综合征，仅应用脑钠肽这一项标记物可能无法全面发映出疾病的特性；近年来越来越多的证据表明：肌钙蛋白是继脑钠肽之后的另一个重要的心衰生物学标记物。在1997年，Missov E等首次报道了急性心衰患者外周血中肌钙蛋白I的浓度升高[4]。Kociol RD等将后续的相关研究进行总结，阐述了急性心衰患者外周血中升高的肌钙蛋白浓度与该病的严重程度明显相关；并间接反映了左室心肌重量增加、左心室射血分数降低和舒张期功能障碍的程度[5]。2016年11月刚刚发表了1篇关于此问题的meta分析，这项分析共纳入了77297名急性心力衰竭的患者，分析结果表明：与外周血中肌钙蛋白浓度正常的患者相比，其浓度升高的心衰患者的1年内死亡率及再住院率均明显增加(HR：2.3；95%CI 1.8-3.0)[6]。并且，Felker GM等的研究亦表明，上述这些结论也同样适用于高敏肌钙蛋白的临床检测；该研究通过院内与院外持续性监测患者的高敏肌钙蛋白浓度发现：该浓度一直升高的患者较未升高的患者的临床结局明显变差，相反，肌钙蛋白水平的下降率与不良临床事件的发生率呈明显的负相关[7]。由此可见，肌钙蛋白的浓度变化对急性心衰患者的预后有着重要的指示意义。

然而，在临床上，医生最重要的事情是鉴别急性心衰患者升高的肌钙蛋白是由于ACS导致的心衰综合征还是非缺血性心衰的继发改变。但在排除了ACS的前提下，医生们应该对肌钙蛋白的预后意义有更丰富的理解。目前，美国和欧洲的指南已经分别对急性心衰患者肌钙蛋白的检测做了IA类和IC类的推荐[8,9]。

2 心肌炎

心肌炎是心肌局灶性或弥漫性炎症改变，它常常由细菌、病毒、螺旋体等感染性因素和过敏、变态反应、药物等非感染性因素所引起。该病的临床表现差异很大，轻者无自觉症状，重者可出现严重心律失常、心源性休克、心衰甚至猝死。该病诊断的金标准是心内膜活检，因其为有创性的检查，应用受限，目前该病的诊断主要依靠患者的临床症状、心肌损伤标志物和心电图等无创性检查结果进行判定。

因为升高的肌钙蛋白常常意味着心肌损伤；因此，在怀疑急性心肌炎时，检测肌钙蛋白是合理的。然而，因为心肌炎有时发病隐匿，患者常常在发病多天后才就诊，此时低敏感性肌钙蛋白检测的诊断价值常常受限[10]，而应用高敏肌钙蛋白可明显提高诊断的精确性[11]；但高敏肌钙蛋白的浓度也会随着临床症状的轻重而出现高低的变化，尤其在发病13天后就诊的患者中，该浓度会明显降低[11]。然而，Imazio M等的研究表明：心包炎和心包心肌炎患者中肌钙蛋白的升高并不意味着较高的并发症发生率[12]；也不意味着更差的临床结局[13]，这种无关联性可能与心肌炎患者的冠脉情况良好和心肌弥漫性损伤有关，也不能完全排除上述研究的统计学局限性[13]。

3 主动脉夹层

主动脉夹层常常难于诊断，而尽早确诊对于及时开始治疗和提高患者的生存率都至关重要。影像学检查在该病的诊断中起到了非常重要的作用，而血清标志物D-二聚体则在排除性诊断中发挥了重要的作用[14]。除此以外，主动脉夹层的患者常常伴有肌钙蛋白的升高；其升高的机制可能包括主动脉夹层导致的休克、急性主动脉瓣关闭不全伴左室容量负荷过重，主动脉夹层累及到冠状动脉口而导致的急性心肌梗死等。

Vagnarelli F等的研究发现：应用常规肌钙蛋白检测技术，约16%的主动脉夹层患者会出现肌钙蛋白升高；而应用高敏肌钙蛋白检测技术，54%的患者伴有肌钙蛋白的升高[15]。在临床工作中，如果将单纯主动脉夹层导致的肌钙蛋白升高误认为心肌梗死可导致延误诊断，并有应用抗血栓药物从而加重病情的风险[15]。然而，在该病中，肌钙蛋白的增加提示了不良的临床预后。一项纳入了496名患者的meta分析显示：肌钙蛋白升高的主动脉夹层患者的住院死亡风险较其正常的患者明显增加(OR：2.6；95%CI 1.7-4.0)[16]。

4 心房纤颤与快速性室上性心律失常

房颤的患者常常伴有肌钙蛋白的升高，但具体的机制尚需进一步的研究，可能与快速性心律失常导致的心肌耗氧量的供需不平衡有关；此外，房颤的患者也常常伴有可引起肌钙蛋白增高的其它慢性心脏疾病。在RE-LY研究中(n=6 189)，研究者们首次提出了房颤患者肌钙蛋白的升高与预后相关。在本次研究中，房颤患者中肌钙蛋白I升高的比例为55%。在ARIS-TOTLE研究中(n=14 897)，房颤患者中高敏肌钙蛋白T升高的比例为73%[17]。在上述两项研究中，房颤患者肌钙蛋白的升高均与更高的死亡率及栓塞发生率明显相关，并且成为了独立于其它生物学标志物和CHA2DS2-VASc评分以外的另一个危险因素；并且，另一项Rolda′nV等所进行的研究也得出了同样的结论[18]。

其他的快速性室上性心律失常的患者也常常表现为肌钙蛋白的增高，其肌钙蛋白升高的阳性率大约为33%-37%[19,20]；肌钙蛋白的升高与患者的最快心率明显相关，并且预示着更高的心血管事件的发生风险[20]。

5 脑卒中

脑血管疾病与心血管疾病是现代社会严重威胁人类健康，引起死亡的主要疾病。两种疾病常常互相影响，脑卒中后常常并发脑心综合征[21]。

Kerr G等总结了过去的15项研究，包括2 901名脑卒中患者，18.1%的患者血清肌钙蛋白浓度升高[22]。而应用高敏肌钙蛋白检测，可以使比例上升至60%[23]。Anders B等的另一项研究表明，在这些伴有肌钙蛋白升高的脑卒中患者中，大多数(约60%)的患者的心脏情况趋于稳定[24]。因此，脑卒中患者中肌钙蛋白升高并不一定意味着急性进行性的心肌损伤，而在某些情况下，与高龄或伴随疾病有关(例如：心衰、慢性冠状动脉疾病、肾功能不全等)[25]。大多数研究都显示增加的肌钙蛋白预示着不良的临床预后，但肌钙蛋白升高的动态改变似乎对于院内死亡率更有预测意义[26]。

脑卒中患者中急性肌钙蛋白升高主要包括2种情况：1种是由于冠脉病变导致的急性心肌缺血(1型心肌缺血)；第2种则是继发于脑卒中的急性心肌损伤。过量的儿茶酚胺释放引起的急性心律失常可能是缺血性脑卒中患者急性非冠脉性心肌损伤的一个机制[27]。脑岛是重要的心脏节律的中枢性调节区域，此区域常常因前循环的脑卒中所累及，有研究显示右侧岛叶皮质的脑卒中与心肌肌钙蛋白的增加明显相关[28]。然而，除此以外，尚没有研究发现心肌肌钙蛋白的增加与脑梗死的其它定位及面积大小存在相关性[29]。此外，脑卒中引起大量的儿茶酚胺释放，而过量的儿茶酚胺引起冠状动脉的过强的反应性收缩导致了心肌缺血的发生(2型心肌缺血)，这种现象在冠状动脉本身存在一定程度狭窄的脑卒中患者中发生率更高。因此，尽管肌钙蛋白增加的幅度相同，但与年龄和性别相匹配的非ST-段抬高的ACS病人相比，约一半的脑卒中病人的冠脉造影结果是正常的[30]。

因此，在肌钙蛋白增高的中风病人中，首先要确定肌钙蛋白是否存在着动态改变；并针对上述情况认真寻找共存的ACS的临床证据；其次，对于那些肌钙蛋白升高但无动态变化的临床患者来说，应寻找与之相关的伴随疾病，并尽早地进行干预治疗，从而使患者从中获益。

6 肌钙蛋白升高与非心脏的外科手术

进行大手术的病人在围手术期发生心脏事件的风险亦较大。据评估，在欧盟各成员国的非心脏外科手术过程中，每年至少有167 000个患者出现心脏并发症，其中19 000个心脏事件危及生命[31]。

7 非心脏外科手术前肌钙蛋白已增加

一个仔细的术前风险评估对于要经历外科手术的病人来说是十分必要的。目前的指南推荐风险评估主要应该以临床评估为基础[31]。而肌钙蛋白的术前检测恰好补充了临床评估的不足。事实上，Weber M等人通过对979名非心脏手术的患者的临床观察发现，术前高敏肌钙蛋白浓度增高的患者较该指标正常的患者院内死亡率明显增高(6.9% vs.1.2%(P<0.001))；通过多变量回归分析显示，与修订后的心脏风险指数相比，高敏肌钙蛋白的升高是院内心脏事件的最强的风险预测因子[HR 2.6 (95% CI:1.3-5.3);P=0.01][32]。Nagele P等进行了另一项纳入了608人的前瞻性队列研究，结果显示术前高敏肌钙蛋白的升高与术后的心梗发生率及术后的长期死亡率明显相关[33]。因此，对于术前肌钙蛋白增高的患者进行详细的检查，以排除潜在的亚临床的结构性心脏病，这一点十分必要。

8 术后心肌损伤—围手术期肌钙蛋白升高

Lopez-Jimenez F等在1990年的研究中报道：由于更高的敏感性和心脏的特异性，肌钙蛋白已经成为了较肌酸激酶同工酶更优的指标来检测外科手术后的心肌损伤[34]。因为，在外科手术中，心肌缺血在术中及术后的早期都很难被发现，缺血的症状常常被手术本身的症状及强效镇痛药所掩盖。肌钙蛋白在围手术期升高的病理生理机制复杂。大多数围手术期心肌损伤的病人并没有冠脉病变；而术中低血压、心动过速及发热等情况造成心肌耗氧的供需不平衡导致的心肌缺血可能是围手术期心肌损伤伴肌钙蛋白升高最常见的原因[35-37]，但伴有冠脉狭窄的病人发生围手术期心脏事件的风险则明显增高。关于如何去管理围手术期肌钙蛋白升高但没有临床ACS病人的临床证据是缺乏的；也没有相关的随机对照的治疗研究。但对于这类病人，进行详细的心脏检查来寻找尚未被治疗的临床风险因子可能会明显降低围手术期不良心脏事件的发生率。

综上所述，肌钙蛋白升高在许多非ACS的急性心血管疾病中很常见。随着相关研究的不断深入，我们相信，肌钙蛋白检测在除了ACS以外的其它心血管疾病中会发挥着越来越重要的临床作用。

[1]Panteghini M,Apple FS,Christenson RH,et al.Use of biochemical markers in acute coronary syndromes.IFCC Scientific Division,Committee on Standardization of Markers of Cardiac Damage.International Federation of Clinical Chemistry[J].Clinical chemistry and laboratory medicine,1999,37(6):687.

[2]Alpert JS,Thygesen K,Antman E,et al.Myocardial infarction redefined-a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction[J].Journal of the American College of Cardiology,2000,36(3):959.

[3]Thygesen K,Alpert JS,Jaffe AS,et al.Third universal definition of myocardial infarction[J].Journal of the American College of Cardiology,2012,60(16):1581.

[4]Missov E,Calzolari C,Pau B.Circulating cardiac troponin I in severe congestive heart failure[J].Circulation,1997,96(9):2953.

[5]Kociol RD,Pang PS,Gheorghiade M,et al.Troponin elevation in heart failure prevalence,mechanisms,and clinical implications[J].Journal of the American College of Cardiology,2010,56(14):1071.

[6]Yousufuddin M,Abdalrhim AD,Wang Z,et al.Cardiac troponin in patients hospitalized with acute decompensated heart failure:A systematic review and meta-analysis[J].Journal of hospital medicine,2016,11(6):446.

[7]Felker GM,Mentz RJ,Teerlink JR,et al.Serial high sensitivity cardiac troponin T measurement in acute heart failure:insights from the RELAX-AHF study[J].European journal of heart failure,2015,17(12):1262.

[8]Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].Journal of the American College of Cardiology,2013,62(16):e147.

[9]Ponikowski P,Voors AA,Anker SD,et al.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure:The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC).Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J].European journal of heart failure,2016,18(8):891.

[10]Lauer B,Niederau C,Kuhl U,et al.Cardiac troponin T in patients with clinically suspected myocarditis[J].Journal of the American College of Cardiology,1997,30(5):1354.

[11]Ukena C,Kindermann M,Mahfoud F,et al.Diagnostic and prognostic validity of different biomarkers in patients with suspected myocarditis[J].Clinical research in cardiology:official journal of the German Cardiac Society,2014,103(9):743.

[12]Imazio M,Brucato A,Barbieri A,et al.Good prognosis for pericarditis with and without myocardial involvement:results from a multicenter,prospective cohort study[J].Circulation,2013,128(1):42.

[13]Imazio M,Brucato A,Spodick DH,et al.Prognosis of myopericarditis as determined from previously published reports[J].Journal of cardiovascular medicine,2014,15(12):835.

[14]Suzuki T,Distante A,Eagle K.Biomarker-assisted diagnosis of acute aortic dissection:how far we have come and what to expect[J].Current opinion in cardiology,2010,25(6):541.

[15]Vagnarelli F,Corsini A,Bugani G,et al.Troponin T elevation in acute aortic syndromes:Frequency and impact on diagnostic delay and misdiagnosis[J].European heart journal Acute cardiovascular care,2016,5(7):61.

[16]Vrsalovic M.Prognostic effect of cardiac troponin elevation in acute aortic dissection:A meta-analysis[J].International journal of cardiology,2016,214:277.

[17]Hijazi Z,Oldgren J,Siegbahn A,et al.Biomarkers in atrial fibrillation:a clinical review[J].European heart journal,2013,34(20):1475.

[18]Roldan V,Marin F,Diaz J,et al.High sensitivity cardiac troponin T and interleukin-6 predict adverse cardiovascular events and mortality in anticoagulated patients with atrial fibrillation[J].Journal of thrombosis and haemostasis:JTH,2012,10(8):1500.

[19]Chow GV,Hirsch GA,Spragg DD,et al.Prognostic significance of cardiac troponin I levels in hospitalized patients presenting with supraventricular tachycardia[J].Medicine,2010,89(3):141.

[20]Ben Yedder N,Roux JF,Paredes FA.Troponin elevation in supraventricular tachycardia:primary dependence on heart rate[J].The Canadian journal of cardiology,2011,27(1):105.

[21]Prosser J,MacGregor L,Lees KR,et al.Predictors of early cardiac morbidity and mortality after ischemic stroke[J].Stroke,2007,38(8):2295.

[22]Kerr G,Ray G,Wu O,et al.Elevated troponin after stroke:a systematic review[J].Cerebrovascular diseases,2009,28(3):220.

[23]Scheitz JF,Mochmann HC,Erdur H,et al.Prognostic relevance of cardiac troponin T levels and their dynamic changes measured with a high-sensitivity assay in acute ischaemic stroke:analyses from the TRELAS cohort[J].International journal of cardiology,2014,177(3):886.

[24]Anders B,Alonso A,Artemis D,et al.What does elevated high-sensitive troponin I in stroke patients mean:concomitant acute myocardial infarction or a marker for high-risk patients?[J].Cerebrovascular diseases,2013,36(3):211.

[25]Faiz KW,Thommessen B,Einvik G,et al.Determinants of high sensitivity cardiac troponin T elevation in acute ischemic stroke[J].BMC neurology,2014,14:96.

[26]Sandhu R,Aronow WS,Rajdev A,et al.Relation of cardiac troponin I levels with in-hospital mortality in patients with ischemic stroke,intracerebral hemorrhage,and subarachnoid hemorrhage[J].The American journal of cardiology,2008,102(5):632.

[27]Jespersen CM,Fischer Hansen J.Myocardial stress in patients with acute cerebrovascular events[J].Cardiology,2008,110(2):123.

[28]Ay H,Koroshetz WJ,Benner T,et al.Neuroanatomic correlates of stroke-related myocardial injury[J].Neurology,2006,66(9):1325.

[29]Kral M,Sanak D,Veverka T,et al.Troponin T:Correlation with location and volume of acute brain infarction[J].International journal of cardiology,2015,181:127.

[30]Mochmann HC,Scheitz JF,Petzold GC,et al.Coronary Angiographic Findings in Acute Ischemic Stroke Patients With Elevated Cardiac Troponin:The Troponin Elevation in Acute Ischemic Stroke (TRELAS) Study[J].Circulation,2016,133(13):1264.

[31]Kristensen SD,Knuuti J,Saraste A,et al.2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery:cardiovascular assessment and management:The Joint Task Force on non-cardiac surgery:cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA)[J].European heart journal,2014,35(35):2383.

[32]Weber M,Luchner A,Seeberger M,et al.Incremental value of high-sensitive troponin T in addition to the revised cardiac index for peri-operative risk stratification in non-cardiac surgery[J].European heart journal,2013,34(11):853.

[33]Nagele P,Brown F,Gage BF,et al.High-sensitivity cardiac troponin T in prediction and diagnosis of myocardial infarction and long-term mortality after noncardiac surgery[J].American heart journal,2013,166(2):325.

[34]Lopez-Jimenez F,Goldman L,Sacks DB,et al.Prognostic value of cardiac troponin T after noncardiac surgery:6-month follow-up data[J].Journal of the American College of Cardiology,1997,29(6):1241.

[35]Alcock RF,Kouzios D,Naoum C,et al.Perioperative myocardial necrosis in patients at high cardiovascular risk undergoing elective non-cardiac surgery[J].Heart,2012,98(10):792.

[36]Modesti PA,Simonetti I,Olivo G.Perioperative myocardial infarction in non-cardiac surgery.Pathophysiology and clinical implications[J].Internal and emergency medicine,2006,1(3):177.

[37]van Waes JA,Grobben RB,Nathoe HM,et al.One-Year Mortality,Causes of Death,and Cardiac Interventions in Patients with Postoperative Myocardial Injury[J].Anesthesia and analgesia,2016,123(1):29.

*通讯作者

1007-4287(2017)09-1470-04

2016-11-14)