高剂量美罗培南与多黏菌素B的联合：解决鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药性问题的新策略

高剂量美罗培南与多黏菌素B的联合：解决鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药性问题的新策略

High-intensity meropenem combinations with polymyxin B: new strategies to overcome carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii

长期以来，多黏菌素与碳青霉烯类药物联合用于治疗碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌的药效学研究较少。作者对多黏菌素B与高剂量美罗培南联合使用是否可以提高杀菌率以及抑制对碳青霉烯类耐药的产生进行了研究。

研究选取3株鲍曼不动杆菌实验菌株ATCC19606，N16870，03-149-1，均为多黏菌素B敏感（MICPMB= 0.5 mg/ L），美罗培南耐药者（MICMER= 4，16，64 mg/L）。进行杀菌曲线试验发现，美罗培南单药浓度≥200 mg/L时，可以达到2～3 log10 cfu/mL的菌落数减少；多黏菌素B浓度为1.55 mg/L时，不能达到＞0.5 log10 cfu/mL的菌落数减少；美罗培南浓度为100 mg/L联合多黏菌素B时，可以达到≥3 log10 cfu/mL菌落数减少。根据杀菌曲线建立的基础模型发现，多黏菌素B大大降低了美罗培南达到二分之一最大杀菌效应（KC50）所需要的浓度。美罗培南耐药菌的KC50为158～438 mg/L，与多黏菌素B联合后降为76.0～93.6 mg/L，表明联合用药的最大杀菌效果与细菌对美罗培南的MIC没有明显关系。

在中空纤维感染模型实验中，美罗培南方案从2 g每8小时1次增加至8 g每8小时1次，单药与联合多黏菌素B进行比较，实验持续14 d。结果表明，美罗培南2 g每8小时1次与多黏菌素（2.22 mg/kg）联合24 h，菌落数减少可达＞2.5 log 10 cfu/mL，72 h后恢复生长；美罗培南4 g每8小时1次与多黏菌素联合，菌落数减少可达＞5 log10 cfu/mL，144 h后恢复生长；美罗培南6 g每8小时1次与多黏菌素联合可使细菌菌落数维持在104～105cfu/mL；美罗培南8 g每8小时1次与多黏菌素联合可以完全清除细菌，并且不恢复生长。4 g每8小时1次美罗培南联合多黏菌素B的方案虽无法将细菌全部清除，但机体免疫系统或可将其全部清除。

总之，高剂量美罗培南与多黏菌素B联合用药可成为解决鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药性问题的策略，然而这些用药方案尚未在人体试验中进行评估，缺乏对其临床应用安全性的全面了解，超过2 g每8小时1次美罗培南的剂量暂时还不能提倡。

Lenhard JR， Bulitta JB， Terry D， et al. High-intensity meropenem combinations with polymyxin B： new strategies to overcome carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother， 2017，72（1）：153-165.

卞星晨摘译 刘笑芬审校

2017-02-03