颅脑损伤后抗痉挛治疗新进展

李亚斌 冯海霞 白佳佳 何君芳 包爱强 李向阳 乔小红

(甘肃省康复中心医院，甘肃 兰州 730000)

颅脑损伤后抗痉挛治疗新进展

李亚斌 冯海霞 白佳佳 何君芳 包爱强 李向阳 乔小红

(甘肃省康复中心医院，甘肃 兰州 730000)

偏瘫；痉挛；A型肉毒毒素；无水乙醇；神经干；运动疗法

痉挛是上运动神经元综合征常见的表现，许多疾病如脑卒中、颅脑损伤、脊髓损伤等均可引起痉挛。痉挛是导致患者运动控制障碍、异常运动模式的主要因素，随着脑卒中病程的进展，痉挛的发病率为19%～92%〔1，2〕，即使在脑卒中1年后，痉挛的发生率仍为38%，在脑卒中后6个月或1年痉挛最为严重。痉挛会严重影响患者的功能活动、精细运动的协调及平衡；长期的痉挛可以引起肌肉纤维和骨骼系统的异常，所以痉挛不仅仅影响患者的活动能力，长期的痉挛状态可以使肌肉骨骼发生病理性改变，导致疼痛等各种并发症。研究〔3〕显示，脑卒中后肉毒毒素(BTX)注射后上肢肌张力减低以后，上肢易于主动运动，下肢肌张力降低后，能够进行平衡和步态训练，改善行走能力，从反面提示直接对痉挛肌进行肌力训练效果不佳，降低痉挛后再进行康复训练事半功倍。故积极有效地对痉挛进行干预后再联合康复治疗能明显提高患者的康复治疗效果，提高患者的舒适度和满意度。目前BTX和神经干阻滞对痉挛的治疗因其满意的治疗效果和较少的不良反应已被康复工作者及患者接受，同时联合强化康复，从而使患者的痉挛程度、运动功能、身体舒适度及满意度都有一定改善。本文就目前痉挛的A型BTX(BTX-A)注射、神经干无水乙醇阻滞后联合强化康复治疗的相关研究进展进行综述。

1 痉挛

1.1机制 痉挛的机制目前倾向于牵张反射相关机制和非牵张反射相关机制。有研究〔4〕认为，痉挛是由于上运动神经元的损害，中枢抑制减弱是导致痉挛发生的重要机制,是康复过程中功能代偿和重组的异化表现。高位中枢损伤或传导通路中断，上位中枢对脊髓的易化作用消失，脊髓前角的α运动神经元和γ运动神经元相互制约、相互作用失衡，以牵张反射亢进为核心的运动控制紊乱〔5〕是痉挛产生的主要原因。其次，上运动神经元病变后，肌肉肌张力增高是痉挛发生的非牵张反射机制。突触前抑制减弱也是引起痉挛的一个重要因素。痉挛表现多种多样，具体取决于病灶的大小、部位和损伤时间。

1.2影响 痉挛是一种由速度决定的、强直性牵张反射增强的运动障碍，痉挛既可以有利，又可以有害，从功能方面来说，在站立或行走时伸肌痉挛有利于维持下肢的强直，但痉挛也可能会影响那些存留的自主控制能力，痉挛不仅影响患者肢体运动功能恢复及步行能力提高，阻碍正常运动，还可以造成挛缩、畸形、疼痛等并发症,限制躯体活动，加重肌肉无力、改变肌肉生理、减少关节活动范围(ROM)，继而引起限制功能的代偿性运动模式〔6〕，导致患者难以完成手部、腋下、肘部和隐私部位的卫生清洁，影响直肠、膀胱的护理及性功能，不利于患者康复，影响患者日常生活活动能力(ADL)和生活质量，从身体功能延伸至患者心理方面和社会生活中。肢体痉挛对脑卒中患者病程1、3、6个月神经功能及ADL能力均有负面影响，痉挛越重，神经功能及ADL能力越差。

1.3治疗方法 痉挛的处理比较复杂，及时有效地干预肌痉挛是恢复患者运动功能、减轻残疾的重要措施之一。相关研究发现，颅脑损伤后约62%以上的患者出现上肢屈肌肌群痉挛〔7〕及下肢胫后肌、小腿三头肌等肌群肌肉痉挛，严重影响患者日常生活及步行能力的提高，如何很好地缓解颅脑损伤后患者肢体出现的痉挛，是改善患肢运动功能和提高患者ADL的关键〔8〕。目前痉挛的治疗方法主要有关节被动活动和牵伸技术、口服药物治疗、物理治疗(PT)、鞘内给药、局部神经化学阻滞药物治疗等。关节被动活动和牵伸技术对痉挛程度较轻的患者相对效果较好，口服抗痉挛药物的全身毒副作用明显，如嗜睡、消化道反应、肝肾功能损害和全身肌无力、变态反应等，使一部分患者不能耐受〔9〕。所以单纯关节被动活动和牵伸技术及口服药物治疗对痉挛在治疗效果和持续性方面存在一定的局限性。PT包括维持ROM、改善肌力、促进可动性训练〔10〕，配合电刺激、水疗、针灸、按摩等，其目的主要通过肌力训练而改善肌张力。对于病情较重、肌力较弱的患者进行肌力训练是否影响肌张力还有待进一步研究，且尚不能获得满意的疗效〔11〕，鞘内给药因其技术和费用问题没有在我国普及使用。在近些年的研究中，BTX-A多点注射联合神经干无水乙醇阻滞治疗痉挛得到广泛认可,并取得了一定效果，且重复注射有效，在此基础上进行强化康复治疗，能明显提高患者的运动功能。

2 A型肉毒毒素

2.1临床应用 从1989年Das等〔12〕首次报道BTX成功应用于6例脑卒中后有肢体肌肉痉挛后遗症的患者20余年里，关于BTX-A治疗成人肢体痉挛的研究报道屡见不鲜。BTX-A局部多点注射治疗可以有效降低靶肌群肌痉挛，改善患者运动功能〔13，14〕，作为一种安全、有效、高选择性的神经肌肉接头阻滞剂，在有效地缓解肌肉痉挛、增加关节活动度、提高步速、改善步态〔15～18〕、提高ADL能力等方面均取得了很好的疗效〔19～20〕，因其全身不良反应少等优点〔21〕，已经广泛应用于脑和脊髓损害后瘫痪肢体肌痉挛的治疗〔19，22〕。

2.2作用机制 BTX-A是梭状芽孢杆菌属肉毒杆菌在厌氧环境中产生的一种大分子蛋白的神经毒素，其重链与运动神经终板上的乙酰胆碱受体高亲和力结合，之后BTX通过受体介导的胞饮作用进入细胞内，摄入后BTX的轻链从囊泡中被释放到胞质内，轻链通过裂解胆碱能神经末梢突触前膜内编码突触小体相关蛋白(SNAP)-25而阻滞乙酰胆碱的释放。这个过程阻止了肌肉收缩，肌肉产生松弛性麻痹，达到缓解肌肉痉挛的目的。但并不影响神经递质的分泌和储存，也不影响电信号沿神经纤维传导。另外，充分的证据表明BTX介导的神经肌肉接头的化学去神经化作用既没有影响运动终板区域，也没有影响轴突的生长，芽神经可以与终板结合连接再次释放神经递质，神经芽生的时间一般是注射后3个月开始。

2.3副作用及疗效 Elovic等〔23〕和Ryuji〔24〕报道的关于BTX-A治疗痉挛的副作用中提出，小剂量局部注射后，绝大部分与肌肉结合，剩余极少量通过血液循环清除，不会导致血中高浓度，因而无中枢神经系统及全身副作用的可能。痉挛肌肉局部准确定位注射BTX-A是治疗局灶性肌痉挛普遍接受方法〔25〕，如应用肌电图联合电刺激定位治疗偏瘫后上肢痉挛患者〔22〕或在超声引导下行外侧腋下等深部痉挛肌群的BTX-A注射，安全有效〔26〕，BTX-A阻断神经肌肉接头间乙酰胆碱传递而降低肌张力这个过程，一般需要2 w才能充分发挥作用，且治疗2 w、4 w、12 w间疗效稳定，患者耐受性好，可解除痉挛患者本人及护理人员的负担，提高日常生活满意度〔27，28〕。有大量强有力的Ⅰ级证据说明了这种方法能降低痉挛患者的肌肉张力，继而改善患者功能，并且临床使用安全，使用BTX-A治疗肌痉挛被证明是有效的〔21〕。

3 无水乙醇神经干阻滞技术

3.1临床应用 运动神经在许多层面可被阻滞，如神经溶解技术、运动点阻滞、运动终板阻滞等，这取决于阻滞的解剖部位。神经溶解技术是指在神经干或肌肉运动点(入肌点) 注射酒精或苯酚，导致神经鞘或轴索细胞变性或肌肉蛋白凝固变性，从而降低局部肌肉-神经活跃程度的治疗方法〔29〕。选用浓度gt;99.9%的无水乙醇进行神经干阻滞技术已成为缓解痉挛的有效方法之一。自从1912年有学者〔30〕使用乙醇对脑瘫患者下肢肌肉运动点进行阻滞以降低肌肉痉挛的报道开始，乙醇注射治疗痉挛逐渐在临床开始使用，1980年Carpenter等〔31〕促进了乙醇注射的广泛使用，1993年Pélissier等〔32〕首次使用60%的酒精进行了周围神经阻滞的临床治疗，取得较好效果。无水乙醇神经干阻滞具有解除痉挛效果快、选择性强、副作用较小、费用低廉等优点,适用于痉挛状态的肢体功能康复,具有临床实用价值。

3.2作用机制 乙醇是一种蛋白凝固剂，注射进体内后可以使组织蛋白凝固坏死，使神经纤维变形坏死,溶解神经干轴突和髓鞘，导致神经髓鞘崩解，随后神经发生华勒变性，导致神经传导速度降低，神经冲动减弱，牵张反射减弱，改善肌肉痉挛或过度活跃。由于神经束外围的轴索蛋白凝固后对中央的神经轴索起到了一定的保护作用，所以神经束外围的轴索变性比较明显，而神经束中央的神经轴索可以不受显著影响，因此注射后仍然有部分肌力保持神经支配而不可能出现完全的肌肉瘫痪。这不仅减弱了肌肉张力或痉挛，同时还保留了一定的自主收缩功能。

3.3副作用及疗效 无水乙醇在注射时要探查最佳部位和反复在肌肉内移动针头，要慎用于抗凝治疗患者，且重复注射次数过多可导致局部肌肉永久性损害和挛缩，注射点选择不当不能达到治疗效果，注射剂量过大可导致肌肉过度松弛。人体除闭孔神经是单纯的运动神经外，其余神经干多为混合神经。闭孔神经进行无水乙醇神经溶解术，能够有效地缓解大腿肌内侧群及约10%的耻骨肌痉挛〔33,34〕，但因闭孔神经解剖关系的特殊性，虽然可借超声、肌电图或电刺激仪等设备进行辅助定位阻滞靶点，然而它们需要反复地盲目地体内试探性穿刺，给患者带来痛苦〔29，35，36〕。混合神经如肌皮神经及胫神经阻滞，存在的主要不足是选择性差和永久性神经损伤,且混合神经阻滞后可导致感觉障碍或持续性烧灼感，部分患者可发生局部疼痛和肿胀，但在注射后每2 h采用局部冷敷10～15 min，可减轻局部刺激或肿胀，一般在数天内可自行缓解。研究发现，一次注射的作用维持时间一般为3～4个月，Jang等〔37，38〕发现痉挛患者乙醇阻滞后缓解痉挛的时间可达6个月甚至更长时间。

4 痉挛的运动治疗

4.1运动疗法治疗痉挛的作用机制 临床中应用运动疗法对痉挛的治疗手段多种多样，利用良好肢体位置的摆放来防止痉挛的出现和对抗痉挛的加重，持续牵张训练，牵张痉挛的肌肉以缓解痉挛，而根据康复联合反应理论推论得出，可以利用联合反应治疗痉挛，运动治疗可以改善肌肉痉挛的主要作用机制是：运动治疗可牵伸并兴奋肌肉-肌肉接头处的腱器官，从而抑制α运动神经元，使肌张力降低；牵拉肌纤维降低了肌梭的张力；深部组织被牵拉后兴奋大脑皮层感觉区，有利于抑制脑干网状结构，从而降低肌张力〔39〕。每日进行ROM运动是处理痉挛的最基本组成部分，上运动神经元损伤后发生的肌张力升高和肌肉活动不协调会导致患者发生固定肌腱挛缩和关节僵硬，无论是由患者本人还是他人每天进行的ROM活动，都可防止发生ROM受限，有证据表明，肌肉牵伸，特别是每天静力性牵伸，可使亢进的牵张活动持续降低数个小时。

4.2强化运动治疗对痉挛的益处 学者〔40,41〕认为脑卒中及颅脑损伤后肌痉挛应选择以运动疗法为主的PT，运动疗法与物理因子联合应用更能改善脑卒中患者的血液供应，有利于缩短治疗时间，防止异常运动模式，促进正确运动形式恢复，从而减轻家庭及社会的经济负担。临床研究发现，使用神经促进技术如Brunnstrom、Rood、PNF、Bobath技术进行常规康复训练，如指导患者正确摆放体位，利用手足矫形器使手足保持功能状态，Bobath握拳训练，控制头部、躯干、四肢等关键点训练，均可以有效地改善痉挛，而通过提高训练强度、增加训练的频率、延长训练时间、增加动作难度等强化康复训练，对体力能够耐受的痉挛患者康复效果更佳，早期强化康复训练对肢体肌痉挛恢复情况、肢体运动功能和ADL改善方面优于常规康复训练组，强化康复训练对脑卒中所致偏瘫肌痉挛有更显著改善作用，可提高患者肢体运动功能和生活自理能力。

综上，BTX在药效作用时间内可以有效地缓解肌痉挛症状，但不具有改善肢体功能的作用，且多数患者因BTX-A的多点注射，使得肌肉注射部位出现疼痛，可能会导致被注射的肌肉痉挛加重〔42～44〕。BTX-A的有效持续时间为3～6个月，在这有限的时间内安排康复训练非常重要，国内外多数学者认为，脑卒中后肌痉挛患者应尽早选择基于运动控制和运动学习理论的任务导向性训练〔45〕，以便重新建立伸、屈肌的协调及控制能力，恢复运动功能和运动模式，促进肢体功能恢复〔46〕。已有研究结果证明，对偏瘫后痉挛患者注射BTX-A后，辅以康复治疗，与治疗前比较，所有患者在治疗后2、4、8、12 w，肌肉痉挛的改善程度〔改良Asowrth量表(MAS)、积分肌电图(IEMG)〕、关节被动屈曲改善情况〔被动关节活动度(PROM)〕、10 m步速及患肢运动功能〔Fugl-Meyer量表(FMA)〕明显改善，其痉挛状态缓解〔47〕，功能活动及自理能力等明显改善〔48，49〕。并且康复训练还可以增强上肢注射BTX-A 的疗效，可为偏瘫后患者进一步康复提供良好的条件，促进患者运动功能的提高，如果康复训练措施滞后，患者的功能改善效果将不甚理想〔50〕。尽管BTX-A多点注射已被普遍用于控制肌痉挛，但是为了提高疗效，临床常推荐无水乙醇肌外神经干阻滞术与BTX-A多点注射联合使用，对处理患者的多处痉挛，特别是痉挛时间较长，全身多处痉挛效果较为理想。早期局部无水乙醇神经干阻滞可降低肌痉挛，尤其对单纯运动神经支如闭孔神经支配的肌群效果颇佳，对胫神经、肌皮神经等混合神经支配的踝跖屈肌、肘屈肌均有较为明显的效果，能为康复治疗创造有利的条件，使错误的运动模式得到纠正，提高ADL，明显缩短了患者住院治疗的时间和费用，同时可以减轻由于痉挛给患者造成的疼痛。

颅脑损伤后绝大部分患者存在肢体运动功能障碍，有30%～50%的患者3个月内日常生活不能自理，提高患者ADL是康复治疗的关键〔51〕，在康复治疗中，必须重视缓解和纠正痉挛，需及时给予关注、干预，有助于改善患者的神经功能及ADL〔52〕，即使病程较长也应积极处理肢体痉挛，如果片面强调增加肌力而在康复训练中忽视了抑制痉挛模式，则可能导致痉挛的加重、异常模式的强化，从而影响康复治疗效果，增加治疗费用。西北地区因地域限制，经济落后，颅脑损伤患者在进行早期临床治疗之后，部分患者未能早期规范进行康复治疗，常常遗留有全身多处痉挛，这种全身局部性痉挛往往不能用单一的一种手段进行有效解决。有效的康复治疗手段对严重痉挛具有重要意义，可以减少医疗资源不必要的浪费，更加合理利用有限的医疗资源。BTX-A多点注射、无水乙醇神经干阻滞联合强化运动治疗对偏瘫痉挛患者肢体功能的恢复应该是一种比较理想的综合康复治疗手段。

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〔2016-11-06修回〕

(编辑 王一涵)

R493

A

1005-9202(2017)22-5716-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.104

甘肃省自然科学基金项目(No.145RJZA107)

冯海霞(1972-)，女，硕士，主任医师，主要从事神经康复、抗痉挛治疗、言语认知吞咽治疗研究。

李亚斌(1983-)，男，主治医师，主要从事神经康复研究。