血清睾酮、空腹胰岛素与前列腺癌临床病理特征的相关性

蒋东方 陶 陶 陈 明

(东南大学医学院临床医学系，江苏 南京 210009)

血清睾酮、空腹胰岛素与前列腺癌临床病理特征的相关性

蒋东方 陶 陶1陈 明1

(东南大学医学院临床医学系，江苏 南京 210009)

目的探讨血清睾酮(T)、空腹胰岛素(FINS)水平与前列腺癌(PCa)临床病理特征的相关性。方法良性前列腺增生(BPH)组25例和PCa组38例，据Gleason评分将PCa患者分为两组(Gleason≤6分组20例和Gleason≥7分组18例)。所有患者术前检测血清T、FINS水平；术后测定活检及手术标本的 Gleason评分；免疫组化测定胰岛素样生长因子Ⅰ受体(IGF-ⅠR)在前列腺组织中的表达。结果PCa组较BPH组血清T水平明显降低(Plt;0.05)，PCa组中Gleason≥7分组较Gleason≤6分组患者血清T水平明显降低(Plt;0.05)。PCa组较BPH组FINS明显增高(Plt;0.05)；而PCa组中Gleason≥7分组FINS值明显高于Gleason≤6分组(Plt;0.05)。T与FINS呈明显负相关(r=-0.312，均Plt;0.05)。IGF-I R的阳性表达与Pca的Gleason评分无相关性(Pgt;0.05)。结论T水平越低，PCa的恶性程度越高;而FINS值越高，前列腺癌Gleason评分越高。

前列腺肿瘤；睾酮；胰岛素；胰岛素样生长因子Ⅰ受体

男性恶性肿瘤中前列腺癌(PCa)发病率位居第二〔1〕。而在我国PCa的发病率和死亡率也在逐年上升，而且预后较差〔2〕。手术或药物去势降低睾酮(T)水平成为目前治疗晚期PCa和转移及复发PCa的一个主要手段，但是激素治疗的效果个体差异很大。研究表明低水平T会伴有PCa更高的病理分级和临床分期〔3，4〕。研究显示中老年男性内源性T水平与胰岛素抵抗(IR)存在负相关〔5〕,而IR可通过多种机制影响PCa的发生与发展〔6〕。本研究探讨T、空腹胰岛素(FINS)与PCa临床病理特征的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 2014年9月至2015年4月就诊中大医院住院治疗且病例资料完整的患者63例。行根治性前列腺切除术后和前列腺穿刺病理组织学证实原发性PCa，包括38例新诊断的PCa和25例同龄良性前列腺增生(BPH)患者作为对照。PCa组平均年龄〔(76.71±5.66)岁〕与BPH组〔(79.55±4.26)岁〕无显著差异(P=0.923)。PCa组排除服用过药物,影响血清葡萄糖和胰岛素患者；BPH组排除前列腺特异性抗原(PSA)水平高于10 ng/ml；任何PSA值,直肠指检时发现列腺内结节者；影像学发现前列腺区有异常信号；怀疑既往有PCa病史或不完整的医疗记录者。PCa组根据Gleason评分分成Gleason≤6分组20例和Gleason≥7分组18例。

1.2血清T及FINS水平检测 每位患者术前在早晨8点左右采集静脉血约5 ml，置于真空采血管，观察血液样本有无溶血。集中到检验室进行激素测定：血清T采用全自动化学发光免疫仪(ACS)检测(拜耳公司)；FINS由Elecsys 2010自动分析器(美国罗氏诊断)测定；所有分析方法根据操作说明书执行。

1.3免疫组化法检测胰岛素样生长因子Ⅰ受体(IGF-ⅠR)表达 IGF-ⅠR为多克隆抗体，一抗、二抗购于A-BM有限公司；免疫组化试剂盒、二氨基联苯胺(DAB)酶底物显色剂均购自北京中杉公司。免疫组化采用S-P法。用半定量积分法判定免疫组化结果，每张切片选5个视野，以IGF-ⅠR蛋白棕黄色颗粒为阳性染色信号，以每张切片的阳性细胞着色强度进行分级计分：无色为0分，轻度染色1分，中度染色2分，深染色3分；阳性细胞率进行分级计分：阳性细胞lt;5%为0分；阳性细胞lt;10%为1分，阳性细胞≤50%为2分，阳性细胞gt;50%为3分；以上两项乘积计分：lt;3分为阴性，3～4分为弱阳性(+)，5～7分为阳性()，8～9分为强阳性()。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0软件进行t检验及Pearson相关分析。

2 结 果

2.1各组T及FINS水平比较 PCa组T水平较BPH组明显减低〔(3.24 ± 0.86)ng/ml vs(4.01± 1.12)ng/ml;P=0.003〕；FINS水平明显增高〔(14.77±7.32)μIU/ml vs(10.84±6.21)μIU/ml;P=0.031)〕。PCa患者Gleason≤6分组T水平〔(3.60±0.79)ng/ml〕与BPH组无统计学差异(P=0.167)，Gleason≥7分组T水平〔(2.85±0.77)ng/ml〕明显低于BPH组及Gleason≤6分组(P=0.006;P=0.01)。PCa患者Gleason≤6分组FINS水平〔(12.30±0.42)μIU/ml〕与BPH组无统计学差异(P=0.484)，Gleason≥7分组FINS值〔(17.52±7.45)μIU/ml〕明显高于BPH组及Gleason≤6分组(均Plt;0.05)。

2.2PCa患者T与FINS水平的相关性 T与FINS水平呈负相关(r=-0.312,P=0.001)。

2.3IGF-ⅠR在前列腺组织中的表达 PCa组IGF-I R阳性表达率为81.57%(31/38)；明显高于BPH组阳性表达率〔40.00%(10/25)，P=0.001〕。IGF-ⅠR在PCa各级Gleason评分中的阳性表达率分别为：Gleason 2～4分组66.67%、5～7分组78.57%、8～10分组83.33%，IGF-ⅠR的阳性表达与PCa的Gleason评分无相关性(P=0.15)。

3 讨 论

本研究结果提示T水平越低，PCa的恶性程度越高。但究竟是低水平T促进PCa进展，还是PCa进展导致低水平T，却一直有争论。Morgentalor等〔6〕通过T与PCa细胞实验研究发现低水平的T可以促进PCa细胞的生长，但最终在达到某一阈值(饱和点)后这种促进作用也达到最大。故传统观点认为T直接通过雄激素受体作用于前列腺细胞促进PCa组织生长作用是有限的，而低水平T可能存在某种机制促进PCa进展，这种科学假说是值得进一步探讨的问题。

本研究显示FINS与T呈负相关，这与相关研究一致〔4〕。T参与了主要的胰岛素敏感靶器官组织,如肝脏、脂肪组织和骨骼肌的脂质内稳态，男性的睾丸素不足导致代谢综合征的发展,低T增加IR，而机体在IR状态呈高胰岛素血症。Rao等〔7〕在2型糖尿病(T2DM)患者研究发现，T治疗明显改善脂肪组织代谢紊乱及高胰岛素血症，综上，低血清T水平促进内脏脂肪生成及机体早期高胰岛素血症的发生。

高胰岛素血症有促进癌细胞生长作用〔8〕，在本研究中PCa组血清FINS高于BPH组提示高胰岛素血症与PCa发病风险有相关性。Li等〔9〕的一项基于日本男性人群的前瞻性队列研究表明T2DM患者的局部进展期PCa的风险更高，本研究亦发现不同病理分级之间FINS差异显著,提示高胰岛素血症与PCa进展相关。高胰岛素血症可以被假定为肿瘤进展的风险因素。基础研究表明在高胰岛素浓度的环境下可通过与肿瘤细胞膜表面的IGF-ⅠR结合，激活下游经典的 ERK 和 PI3K 等信号通路促进肿瘤细胞的恶性进展〔10〕；临床研究证明IGF-ⅠR在包括PCa、乳腺癌、直肠癌等多种恶性肿瘤组织中有异常高表达〔11〕。虽然本研究表明IGF-ⅠR的表达与PCa的Gleason评分分级无明确相关性，但较高浓度FINS和IGF-ⅠR的结合同样促进前列腺肿瘤细胞的恶性进展，却也可以解释高胰岛素血症与高级别PCa正相关。

1Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin，2013;63(1)：11-30.

2李 鸣，张思维，马建辉，等.中国部分市县前列腺癌发病趋势比较研究〔J〕.中华泌尿外科杂志，2009;30(6)：368-70.

3Regis L,Planas J,Celama A,etal.Behavior of total and free serum testosterone as a predictor for the risk of pvostate cancer and its aggerssiveness〔J〕.Actas Urol Esp,2015;39(9):573-81.

4Kelly DM,Jones TH.Testosterone:a metabolic hormone in health and disease〔J〕.J Endocrinol,2013;217(3):R25-45.

5Argiles JM,Lopez-Soriano FJ.Insulin and cancer(Review)〔J〕.Int J Oncol,2001;18(4):683-7.

6Morgentalor A,Traish AM.Shifting the paradigm of testosterone and prostate cancer:the saturation model and the limits of androgen-dependent growth〔J〕.Eur Urol,2009;55(2):310-20.

7Rao PM,Kelly DM,Jones TH.Testosterone and insulin resistance in the metabolic syndrome and T2DM in men〔J〕.Nat Rev Endocrinol,2013;9(8):479-93.

8Harish K,Dharmalingam M,Himanshu M.Study protocol:insulin and its role in cancer〔J〕.BMC Endocr Disord,2007;7:10.

9Li Q,Kuriyama S,Kakizaki M.History of diabetes mellitus and the risk of prostate cancer:the Ohsaki Cohort Study〔J〕.Cancer Causes Control,2010;21(7):1025-32.

10Heni M,Hennenlotter J,Scharpf M,etal.Insulin receptor isoforms A and B as well as insulin receptor substrates-1 and-2 are differentially expressed in prostate cancer〔J〕.PLoS One,2012;7(12):e50953.

11Tognon CE,Sorensen PH.Targeting the insulin-like growth factor 1 receptor(IGF1R)signaling pathway for cancer therapy〔J〕.Expert Opin Ther Targets,2012;16(1):33-48.

〔2016-08-03修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

R697+.3

A

1005-9202(2017)22-5611-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.056

国家自然科学基金资助项目(81572517)

1 东南大学附属中大医院泌尿外科

陈 明(1963-)，男，教授，博士生导师，主要从事泌尿外科临床与基础研究。

蒋东方(1980-)，男，在读硕士，主要从事前列腺疾病研究。