辅助生殖中提高子宫内膜厚度的临床进展

李肖然 罗薇薇 万江帆

530021广西壮族自治区卫生计生委生殖中心(南宁)

辅助生殖中提高子宫内膜厚度的临床进展

李肖然 罗薇薇 万江帆

530021广西壮族自治区卫生计生委生殖中心(南宁)

子宫内膜过薄会对其容受性造成影响，使胚胎种植率和临床妊娠率下降。目前，还未有明确的试验证据能对其发病机制进行阐述，已有的临床治疗方案存在着一定的局限性，所以亟须对薄型子宫内膜进行深入、透彻的研究。迄今为止关于薄型子宫内膜的整体性研究工作较为少见，也缺乏相关的文献报道，因此对该病的认识也不够深刻。本文综述了薄型子宫内膜的病因、发病机制和治疗等，以期对该病相关研究提供理论参考。

子宫内膜厚度；薄型子宫内膜；病因；治疗方法

由于辅助生殖技术的不断发展，使胚胎的种植率和临床妊娠率得到了显著提升，而临床对其影响因素的研究也逐渐深入到各方面。在辅助生殖术中，取消周期以及无法成功胚胎种植的原因之一为子宫内膜过薄造成的子宫内膜容受性变化[1]。迄今为止，关于薄型子宫内膜的整体性研究工作较为少见，也缺乏相关的文献报道，因此对该病的认识也不够深刻[2]。笔者整合相关研究报道，对薄型子宫内膜(TET)的病因、发病机制和治疗方式等3方面相关研究成果进行综述，旨在提高临床对TET的了解程度，同时为临床治疗提供理论支持。

薄型子宫内膜的定义

目前临床上普遍对TET的定义为黄体中期(即排卵后6～10 d)子宫内膜厚度＜7 mm。TET的主要临床特征是个体虽具有正常的月经周期，然而月经量较少(＜30 mL)[3]。已有的研究结果表明，受精卵必须在适当ET厚度(8～14 mm)的宫腔内才能种植成功，所以子宫内膜条件直接影响着胚胎能否成功着床[4]。一般情况下，子宫内膜厚度增大，妊娠率也随之提升，并同患者年龄以及胚胎质量没有相关性。相关研究发现，TET胚胎植入不成功的重要原因之一是宫腔内氧分压增加。宫腔内氧分压状态通常受子宫螺旋动脉的影响，在黄体中期若子宫内膜厚度过薄甚至缺失情况下，所植入的胚胎更加靠近螺旋动脉，因而其氧分压也越高[5]。TET一方面使胚胎种植成功率降低，另一方面使自然流产的风险增加，此外还能造成闭经和不孕等，给患者身心健康带来极大威胁。

薄型子宫内膜的病因

已有的研究结果发现，TET形成的原因如下：①全身因素：主要指年龄和内分泌系统功能等。孕激素受体(PR)及子宫内膜雌激素受体(ER)合成、分泌量下降使雌、孕激素的功能受到抑制、激素分泌量下降以及排卵障碍等，会对子宫内膜生长带来不利的影响[6]。②局部因素：包括子宫肌瘤、子宫内膜结核、先天性子宫畸形、宫腔操作史以及宫腔严重感染等。③外在因素：持续性服用复方口服避孕药超过5年，会对子宫内膜造成持续性的刺激，使其生长过程受到抑制，从而降低了胚胎移植的成功率。短期或者长时间工作压力增大或者环境的突变，都是TET形成的高风险因素。此外，糖尿病、原发性高血压等基础疾病，喝酒、吸烟等不良生活习惯以及体重过轻等都与TET的发生密切相关[7]。④不明因素：某些患者虽然无上述情况发生，且在排除其他诱因的情况下，其宫腔镜检查结果依然显示其黄体中期子宫内膜非常薄、光滑呈淡白色，宫腔没有粘连，子宫内膜呈现出发育不良的状态。

薄型子宫内膜的治疗

药物治疗：①雌激素替代治疗：在体外受精(IVF)中广泛使用了高剂量雌激素替代治疗。大量研究表明高剂量雌激素在子宫内膜增厚和修复过程中起重要作用，能够有效提升子宫内膜的容受性，使妊娠率增加[8，9]。雌激素的给药方式包括口服、肌内注射、经皮、经阴道等。此外，经阴道给予雌二醇(E2)的给药方式不但可以提升E2的血清水平，还可以使子宫内膜明显增厚[10]。Shen等报道了因无反应型TET并数次出现移植失败的不孕患者1例[11]，在其月经第3～19 d给予16 mg/d戊酸雌二醇进行治疗后，患者子宫内膜厚度达到10 mm，后续胚胎植入成功并顺利分娩。②促性激素释放激素激动剂(GnRH)：由于人体的子宫内膜表面具有GnRH受体，因此GnRH能够特异性作用于黄体和子宫内膜，使内膜增厚，从而提升胚胎种植以及妊娠的成功率。Qublan等的研究[12]，选择厚度＜7 mm的IVF患者120例，将其随机均分两组，其中试验组和对照组在采卵日、移植日以及移植后3 d分别给予0.1 mg曲普瑞林和安慰剂皮下注射。研究结果表明，试验组的血清E2含量以及子宫内膜厚度都显著增加，其种植率和妊娠率也随之增高。最新研究发现相比短效GnRH，长效GnRH能够显著增加子宫内膜的厚度，从而增加妊娠率[13]。③阿司匹林：作为乙酰水杨酸类药物，阿司匹林一方面可以特异性作用于环氧化酶，对前列腺素以及血栓塞A2的合成过程进行阻断，阻碍血小板激活过程，避免生成微血栓，对局部的血液循环状态进行改善；另一方面可以降低子宫动脉搏动指数，使子宫内膜腺体的周长、面积间质面积以及腺体/间质比值等指标增加[14]。氯米芬可以特异性结合到位于子宫血管壁的ER上，使E2舒张血管的能力受到抑制，致使子宫内膜上皮和腺体的量减少，阻碍内膜间质的增殖，造成腺体/间质比值比自然周期低。然而阿司匹林能够促进子宫内膜发育过程，以此对氯米芬介导的子宫内膜非正常情况进行改善，使受精卵植入和妊娠成功率增加[15]。

手术治疗：通常用子宫内膜修整、搔刮刺激等手术方式来机械性刺激子宫内膜，诱导发生假蜕膜反应，以此来提升胚胎植入成功率。手术治疗的主要原理为对非规则、非正常形态的内膜进行修理和清除，同时对种植窗期腺体增生进行促进，使顶浆分泌增加[16]。此外，搔刮刺激会引发相关免疫应答，使血管活性物质、生长因子以及细胞外基质等的分泌量增加，从而促进基质、血管、腺上皮的增殖过程，使血管加速收缩和舒张，对子宫内膜血流灌注情况进行改善，加速基质细胞水肿以及蜕膜化，形成较好的胚胎种植环境。以上方式尽管能在一定程度上对子宫内膜容受性进行改善，然而其能否增加子宫内膜的厚度还尚未可知，同时手术过程会对人体造成一定程度的创伤，因此对有效的TET临床手术亟须深入的研究和探索。

盆底肌肉锻炼及卵巢生物电刺激治疗：国外研究表明，对子宫的血管平滑肌进行刺激，可以改善其舒张和收缩，从而使血流阻力下降，使子宫和盆底血流灌注增加，加速所需物质供应和废物清除，能够有效对内膜进行修复和增强盆底肌肉弹性[17]。而盆底肌肉收缩能力增加，能够再次增强对卵巢和盆腔血供，促进雌、孕激素的合成和分泌，增加子宫内膜厚度，使妊娠率增加。

宫腔内注射粒细胞集落刺激因子治疗：卵巢功能可以受到通过自、旁分泌方式释放的粒细胞集落刺激因子(GcSF)的调节，从而促进雌、孕激素的分泌行，进而促进子宫内膜修复，对于TET的临床治疗具有潜在的疗效。Gleicher等的研究表明[18]，在辅助生殖周期中，对子宫内膜厚度＜7 mm并且常规药物治疗无效的患者，在其肌内注射绒促性素促排卵的当天，进行GcSF宫腔内注射治疗(5.2±1.9)d后，可以增加内膜厚度至(9.3±2.1)mm。子宫内膜厚度在治疗前后的差异具有显著性(P＜0.001)。

高压氧治疗：高压氧对TET进行治疗的主要原理是促进内膜组织血氧弥散状态，并增大其弥散距离，使其血氧水平提升。从而一方面加速内膜细胞的新陈代谢，另一方面促进血管内膜增厚以及旁支血管的形成，使内膜容受性得到改善。Mitrovic等的研究发现[19]，用高压氧治疗后的TET患者比预期效果，其子宫动脉血流灌注阻力相当或下降，并且具有密集的毛细血管网络和较低的血流阻力。故而认为采用高压氧对TET进行治疗具有一定的作用。

干细胞治疗：多年来，研究者们通过标记滞留细胞技术、克隆形成实验等对干细胞治疗进行了验证。Gargett等的研究首次验证了异体骨髓来源干细胞(BMDCs)能够迁移到受体的子宫内膜处[20]，因而指出子宫内膜修复期间，可能有其他来源的干细胞发挥作用。随后很多研究均证实，骨髓来源的间充质干细胞(BMSCs)不仅可以分化成子宫内膜间质细胞(ESCs)，还能分化为上皮细胞，同时内皮祖细胞(EPCs)也参与了子宫内膜的血管生成。BMSCs迁移至子宫内膜的期间，能够分化出多种细胞表型，它也参与到TET的再生过程。Nagori等的研究对1例33岁Asherman接受宫腔镜下粘连松解术后的患者(子宫内膜厚度＜3.6 mm)给予大剂量的戊酸雌二醇[21]，随后在其月经周期第2天在子宫腔内缓慢注入间充质干细胞、成纤维细胞和子宫内膜的EPCs混合液，结果显示其内膜厚度在4个撤退出血的人工周期后达到6.9 mm左右。因此，干细胞治疗具有成功治疗TET的潜在能力。

良好妊娠结局离不开适当的子宫内膜厚度，因而目前临床治疗的主要难题在于改善子宫内膜容受性和增加其厚度。TET具有复杂的病因和发病机制，其生理、病理特征也非常复杂，缺乏明确的临床诊断标准。虽然TET有多种临床治疗方案，然而缺乏普遍性，整体疗效不佳。所以，在辅助生殖中临床医生应该从多个角度对TET患者的病情进行分析，给出准确的诊断并制定个性化的治疗手段，提升治疗效果。

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Clinical progress of improving endometrial thickness in assisted reproduction

Li Xiaoran,Luo Weiwei,Wan Jiangfan
Reproductive Center of Health and Family Planning Commission of Guangxi Zhuang Autonomous Region(Nanning City)530021

Endometrial thinning will affect its tolerance,so that the embryo implantation rate and clinical pregnancy rate decreased.At present,there is no definite experimental evidence to explain the pathogenesis of the disease,and the existing clinical treatment protocols have some limitations,so it is urgent to make a depth and thorough study of the thin endometrium.To date,the overall study of the thin endometrium is rare,lack of relevant literature reports,so the understanding of the disease is not deep enough.The etiology,pathogenesis and treatment these three aspects of the thin endometrium are reviewed in this paper,in order to provide theoretical reference for the study of the disease.

Endometrial thickness;Thin endometrium;Etiology;Treatment method

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.31.7