肺毛霉菌病2例并文献复习

魏妍荣 唐晓丽



肺毛霉菌病2例并文献复习

魏妍荣1,2唐晓丽1

病例资料

例1：患者：女性，66岁，回族, 农民；以“咳嗽、咳痰1年余，加重1周，伴咯血1天”为主诉于2015年5月10日入院。患者于1年前出现咳嗽、咳白色粘痰，不易咳出，气喘、气短，活动后明显，未予重视，1周前患者出现上述不适加重，时有黄色粘痰，量多不易咳出，发热，体温高达38.9℃，感全身乏力、多汗，间断双下肢浮肿，遂于社区医院就诊，予抗感染治疗1周(具体不详)后，热退，昨夜出现咯血，鲜红色，量约100mL，遂以“咯血查因”收住我科，随诊提供肺CT。病程中无寒战及胸痛，无心悸及呼吸困难，纳可，寐安，二便调。近期体重无明显增减。既往：高血压病10年，房颤病史2年，均未正规治疗；入院查体：T 36.0℃ P 126次/分，R 20次/分，Bp 134/86mmHg，神志清，精神欠振，双肺呼吸音低，左肺闻及细湿性啰音，心界无扩大，心率126次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部查体阴性。双下肢轻度凹陷性水肿。5月10日实验室检查及摄CT，血常规：WBC 10.48×109/L↑，N 85.54%↑，Hb 116 g/L，PLT 135×109/L，C-反应蛋白38.40mg/L↑；血沉 82mm/h↑；血气分析：PaO263.00 mmHg,PaCO237.00mmHg，PH值7.44，SaO293.0%；肝肾功能、电解质、心肌酶、肿瘤标志物、血管炎抗体及抗核抗体均阴性；空腹血糖：10.23mmol/L↑糖化血红蛋白：9%↑；G实验5.21pg/mL；GM试验阴性；T-SOPT、呼吸道病毒、肺炎衣原体、军团菌抗体、结核抗体、肺炎支原体均阴性；痰找抗酸及痰培养：阴性；尿真菌培养：光滑假丝酵母菌；心电图：窦性心动过速。心脏彩超：左房增大，主动脉硬化，主动脉瓣少-中量返流。

初步诊断：咯血原因待查，右下肺炎？肺结核？

图1 右肺下叶团块状实变影 图2 镜下：右肺上叶后段支气管可见白色坏死组织样新生物阻塞管腔3份肺泡灌洗液培养阴性3份肺泡灌洗液找抗酸阴性 图3 病理结果：霉菌感染伴大片坏死，坏死组织中可见大量粗大、中空、无分隔直角分支，形态学符合毛霉菌。

高血压病2级，中危组，2型糖尿病。

① 一般治疗：嘱卧床，鼻导管吸氧，心电监测。② 抗感染：头孢哌酮舒巴坦针3g ivgtt Q12h 万古霉素针 1000mg ivgtt Q12h。③ 止血治疗：血凝酶针和垂体后叶素。④ 扩冠和降糖治疗。经治疗患者咳嗽及咯血症状明显好转。

5月17日因复查肺CT病灶无明显吸收，(见图1)，故5月18、21日完善电子支气管镜检查，(见图2、3)。

确定治疗方案：脂质体两性霉素B(L-AmB)但因费用高，患者自觉症状好转，自动出院。

2015年6月30日随访患者，复查肺CT。

例2：患者女性，19岁，无业，以“咽痛3天，加重伴气喘、气憋2小时，为主诉于2015年1月26日收住我科。患者3天前着凉后出现咽痛不适，自行口服阿莫西林颗粒等药物后症状稍缓解。2小时前无明显诱因出现咽痛，症状较前加重，并伴有气喘、气憋不适，送至我院急诊科以“呼吸困难待查”收住我科，入院症见：神志清，精神差，咽痛伴气喘、气憋，无发热，偶有咳嗽，无咳痰，自感全身乏力，纳差，夜寐欠安，二便正常，近3个月体重下降10余公斤。

既往发现1型糖尿病史3月，血糖最高29.1mmoL/L，间断口服诺和龙,血糖未监测。入院时查体：T 36.8℃，P 121次/分，R 20次/分，Bp 130/70mmHg，神志清，精神差，无明显紫绀，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率121次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。双下肢无水肿。

患者以I型糖尿病 酮症酸中毒收入内分泌科，碳酸氢钠静点纠正酮症酸中毒、胰岛素控制血糖，头孢派酮舒巴坦钠1.5g Q8h 静滴联合阿奇霉素0.5g 每日一次口服。于29/1日喘憋加重，咳褐色血性粘痰，端坐呼吸，发热：T 38.4°C，P 136次/分，R 30次/分，BP 128/70mmhg转入RICU，CT检查(见图4)。

抗生素升级，给予万古霉素针1000mg Q12h、美罗培南针500mg Q8h，阿奇霉素针0.5g 静点，氟康唑胶囊400mg Qd 口服。患者病情进行性加重，2/2患者呼吸困难，气喘、气憋明显加重，意识模糊，血氧饱和度70%，给予气管插管、有创呼吸机辅助通气，同时调整治疗，停氟康唑改为伏立康唑针静点，并于2月2日行电子支气管镜检查，(见图5)。患者2月3日死亡。2月4日活检，(见图6)。

讨 论

毛霉菌又称接合菌病(Zygomycosis)，是一种由接合菌亚门、毛霉目、毛霉科中的多种真菌所致的疾病，也是一种发病急、进展快、病死率高的条件致病性真菌感染。毛霉在土壤、粪便、禾草及空气等环境中存在。在高温、高湿度以及通风不良的条件下生长良好。

好发人群为中青年男性；有报道，发病与职业暴露有关，多见于农民，但本文2例患者均为女性，其中一位为农民。其危险因素主要包括糖尿病、长期使用免疫抑制剂、肾脏疾病及恶性肿瘤等。中性粒细胞减少是毛霉菌感染的独立危险因素[1]。在本文2例患者均为糖尿病患者。糖尿病患者免疫力低下，加之高糖和酸性环境有利于毛霉菌的生长繁殖，糖尿病酸中毒(血pH值7.4以下)时，血清转铁蛋白结合铁离子的能力显著降低，铁离子是毛霉菌的重要生长因子[2]。国外已有应用口服除铁药治疗毛霉病的研究报道。既往文献报道病死率高达85%-100%，近几年随着认识的提高，死亡率50%以上[3]，本文中2例患者一例治愈，一例死亡。

图4 右肺下叶开口处病灶进展，指套征，管腔狭窄，可见支气管充气症 图5 主气管及左右主支气管内粘膜充血、水肿、白色苔状物弥漫公布，右中叶、下叶支气管粘膜见弥漫性覆盖白色苔状物，管腔内可见白色坏死物，右中叶支气管狭窄 图6 右下叶TBLB，右中叶开口粘膜活检，组织活检炎性渗出物，坏死组织中可见大量粗大、中空、无分隔直角分支的毛霉(HE×400)

肺毛霉菌的发病率次于脑，占24%。肺毛霉菌病诊断从临床症状上：毛霉菌释放的弹力酶样蛋白水解酶极易侵犯血管，因而咯血很常见[4]，本文中2例患者均有咯血。其次，发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸痛等症状。从影像学表现：胸部CT表现无特异性，病灶易双肺多发，多表现为进展迅速的多发边缘模糊斑片状实变影常伴空洞形成，此病空洞有一定特点[5]：易多发，多为厚壁；单发或多发浸润影或结节影；可有“晕轮征”、新月征，例1患者表现为快速进展单侧多发空洞伴实变影，例2患者快速进展的渗出影伴实变影，因而影像学表现无特异性。G试验、GM试验均为阴性。肺毛霉菌的确诊有赖于真菌病原学和组织病理学。支气管灌洗液培养的阳性率5%，血培养的阳性率更低。支气管镜检查以及经皮肺穿刺是诊断肺毛霉病最主要的方法。在组织病理学中，浸润、血栓形成和坏死是其特征性改变，可见大量菌丝，但是极少见到肉芽肿。在本文2例患者均行电子支气管镜下活检确诊，创伤小，易于操作，阳性率高，便于诊断。

肺毛霉菌病的治疗原则：早诊断、早治疗，治疗原发疾病，去除危险因素。治疗成功的关键在于去除危险因素[6]。合并肺毛霉菌病的糖尿病酮症酸中毒患者，应尽快将血糖控制在正常范围内，快速补液达到酸碱平衡;接受免疫抑制剂尤其是糖皮质激素治疗的患者，对病情充分评估的基础上，可考虑减药甚至停药。

在药物治疗方面：目前首选的治疗药物为两性霉素B，但因其副作用较大，现多用两性霉素B脂质体替代。另有报道，新型三唑类广谱抗真菌药口服制剂泊沙康唑可作为难治性联合治疗或补救治疗方案。泊沙康唑补救方案完全或部分有效率为60%-80%[7]。例2患者因病情进展迅速，后期出现意识改变，不除外毛霉菌播散，待2天后病理结果回报患者已失去治疗机会而死亡，故早期诊断能为患者带来更多机会。例1患者出院后并未遵循医嘱，而自行口服氟康唑胶囊400 mg，Qd ，从5月21日出院至6月30日复查，疗程40天，病灶明显吸收。查阅大量文献显示，在2006年前多采用氟康唑治疗毛霉菌病，但死亡率在90%左右，在后期治疗中也有个案报道治疗成功的患者，但在新译第44版热病指南中接合菌仅对泊沙康唑、两性霉素B有活性(+++)，而氟康唑(-)。例1患者病灶吸收，分析原因，考虑该患者一般情况可，为发病早期，住院后给予早期干预治疗，同时该患者病灶局限，积极去除危险因素糖尿病，控制血糖在理想范围，使疾病得以治愈。但氟康唑对毛霉菌是否真有治疗作用，有待于更多的临床资料分析。

[1] 应琳，周建英.肺毛霉菌病的再认识[J].国际呼吸杂志，2013,18:1422-1424

[2] 宗围，文诗伟，孙鲁华.肺毛霉菌病例并文献复习[J].临床肺科杂志，2015,20(4):775-776.

[3] Spellberg B, Kontonyiannis D P,Fredricks D,et al.Risk factors for mortality in patients with mucormycosis[J].Med Myc,2012,50(6):611-618.

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[5] 许尚文，陈自谦，钟群，等.肺毛霉菌病的CT及正电子发射计算机体层成像-CT表现[J].中华放射学杂志，2014,48:551-554.

[6] Spellberg B，1brahim AS．Recent advances in the treatment.f mucormycosis[J]．Curr Infect Dis Rep，2010，12(6)：423-429．

[7] vall Burik JA, Hare RS, Solomon HF,er al. Posaeonazole is effective as salvage therapy in zygomycosis: a retrospective summary of 91 cases[J].Clin Infect Dis,2006,42(7):e61-65.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.02.052

自治区科研机构创新发展专项资金(No 2015008)

1. 830000 新疆 乌鲁木齐，新疆医科大学附属中医医院呼吸科

2. 830000 新疆 乌鲁木齐，新疆呼吸病研究重点实验室

2016-06-16]