灵长类动物自发性年龄相关眼病动物模型的探讨

滕羽菲 刘希瑶 彭晓燕 张敬学

(首都医科大学附属北京同仁医院 北京同仁眼科中心 北京市眼科研究所 眼科学与视觉科学北京市重点实验室，北京 100730)

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灵长类动物自发性年龄相关眼病动物模型的探讨

滕羽菲 刘希瑶 彭晓燕 张敬学*

(首都医科大学附属北京同仁医院 北京同仁眼科中心 北京市眼科研究所 眼科学与视觉科学北京市重点实验室，北京 100730)

目的 本研究筛查老年猴群中自然产生的白内障，年龄相关性黄斑变性，糖尿病视网膜病变等眼病，通过对比灵长类动物眼底疾病改变与人类眼底疾病改变，探讨在老年猴群中建立年龄相关性眼病实验动物模型的可行性。方法39只食蟹猴，平均年龄(11.9±2.05)岁，最小9岁， 最大17岁和13 只猕猴，平均年龄(15.5±5.2)岁，最小7岁，最大24岁,进行空腹血糖和2 h糖耐量检测。应用裂隙灯、眼底相机、眼压计初步筛查眼病和眼压值，疑似病例应用频域光学相干断层扫描(spectral-domain optical coherence tomography， SD-OCT)对视网膜病变进行确诊。结果血糖筛查中发现4例食蟹猴，3例猕猴血糖升高，眼底未发现类似人类糖尿病视网膜病变的相关病理改变。13只食蟹猴和6只猕猴出现不同程度的晶状体混浊。食蟹猴眼压均值为右眼(15.98±3.315)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，左眼(15.82±4.021)mmHg；猕猴眼压右眼(14.9±3.867)mmHg，左眼(14.7±3.329)mmHg。1例食蟹猴出现高眼压，眼底有早期青光眼改变。眼底图像筛查中，发现2例食蟹猴眼底出现散在玻璃膜疣分布于视网膜周围部。1例食蟹猴单眼出现地图样脉络膜病变。结论在老年猴筛查中发现了自发形成的晶状体混浊、视网膜玻璃膜疣以及脉络膜萎缩等年龄相关性眼病，证实了灵长类动物与人类有着相似的病理生理改变。同时未见与人类相似的糖尿病视网膜病变眼底改变，可能由于灵长类动物因高血糖引起的微血管结构改变与人类不同，或糖尿病尚未产生视网膜病变，为年龄相关性眼病灵长类动物模型提供了依据。

灵长类眼病模型； 糖尿病视网膜病变； 年龄相关性眼病

年龄相关眼部疾病例如白内障、年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)、青光眼等是老龄化国家的眼部高发疾病，也是眼科研究的重点疾病[1]。灵长类动物与人类在解剖结构、病理生理调节以及基因同源性等方面最为相似，并且在眼科研究中有着啮齿类动物所不具有的黄斑结构，与其他实验动物模型相比有着不可替代的优势，是进行药物临床研究和疾病治疗探索最为可靠的实验对象。

目前现有的眼病动物模型的建立，一方面是基于病因的诱导，例如高糖高脂饮食诱导糖尿病，另一方面是基于症状的模拟，例如应用激光光凝术或高浓度氧环境刺激视网膜新生血管的形成[2]；然而对于灵长类动物，这两种造模方式均有造模成功率低、耗时长、创伤大等缺点。近年来随着基因技术的不断进步，转基因及基因敲除动物的成功构建模拟了某些特异性疾病的病理改变。然而对于年龄相关性疾病具有多基因、多因素影响特点，单一因素的诱导不能完全模拟疾病的病程，同时因其基因敲除导致了某些调节通路与代谢途径的缺失，使转基因动物模型在临床治疗研究中具有不可忽视的局限性。

尽管灵长类动物与人类解剖生理相似，但其眼底疾病病理生理表现及病程发展是否与人类一致尚且未知。由于灵长类实验动物数量有限等原因，以往对于灵长类动物眼底疾病的临床表现研究较少，因此，本研究于实验用猴群中挑选7岁以上猕猴及9岁以上食蟹猴，等同于人类年龄的50岁以上，模拟人类年龄相关眼病的发病机制以及相似的病程，检查它们的眼部疾病，一方面对比灵长类动物与人类在年龄相关眼病方面的病理特征，为今后灵长类动作眼病研究作为参考，另一方面筛查自发形成的年龄相关眼病以供进一步临床药物研究。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 实验动物

北京房山区协尔鑫生物资源研究所饲养的所有年龄大于9岁的健康食蟹猴及猕猴，均精神良好、食欲旺盛、毛色光泽、四肢灵活。 排除明显眼球外伤，角膜白斑，眼球发育不全。食蟹猴39只，雌猴37只， 雄猴2只，平均年龄(11.9±2.05)岁，最小9岁，最大17岁。猕猴13只，雌猴9只， 平均年龄(15.5±5.2)岁，最小7岁，最大24岁。实验动物的使用遵循《实验动物管理条例》，实验动物许可证号：SCXK(京)2010-0007。

1.1.2 仪器

ACCU-CHEK©自动血糖仪(Roche公司, 德国)；TonoVet动物用眼压计(Icare公司，芬兰)；免散瞳眼底相机(Canon公司，日本)；光学相干断层扫描(spectral-domain optical coherence tomography， SD-OCT)，(海德堡Spectralis 公司，德国)。角膜接触镜(首都医科大学附属北京同仁医院定制)。

1.2 方法

1.2.1 糖耐量试验

禁食12 h后，采静脉血，应用血糖仪测量血糖值，以4 mL/kg注射50%(质量分数)葡萄糖，在0、15、30、60和120 min 5个时间点分别测量血糖值，每周测量1次，连续3周。本次筛查糖耐量实验根据徐传磊等[3]制定的标准：①空腹血糖≥8.0 mmol/L；②葡萄糖耐量试验中，葡萄糖负荷2 h血糖≥10.0 mmol/L；具有两条之一可视为动物已患有糖尿病。

1.2.2 眼压测量

食蟹猴或猕猴通过静脉注射复方氯氨酮麻醉，使用动物用眼压计进行眼压测量，每只眼测量5次，记录平均值。

1.2.3 眼科学检查

麻醉后观察前节是否产生病变，包括角膜及晶体透明度及角膜表面是否有溃疡或增生组织。应用0.25%(质量分数)托比卡胺滴眼液进行散瞳，待瞳孔散大后应用眼底相机观察眼底后极部及视网膜周边部并拍摄眼底图像。疑似产生年龄相关性眼底病变猴佩戴角膜接触镜后进行OCT扫描，分别对视盘和黄斑区进行线扫、层扫及放射扫描。

1.3 统计学方法

根据眼底像视网膜清晰程度将屈光间质不清划分为0级、1级、2级、3级。将屈光间质不清程度、血糖值与年龄做相关性分析。统计学分析应用SPSS软件，相关性分析应用Spearman相关分析, 以P值小于0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 糖尿病及糖尿病视网膜病变

所有实验对象均接受血糖测量，0、15、30、60和120 min时，39只食蟹猴平均血糖值为：(5.6±2.04)、(12.9±3.25)、(11.2±3.65)、(8.6±3.53)和(5.4±1.96)mmol/L。13只猕猴血糖值为：(7.9±2.16)、(12.6±2.52)、(11.7±2.71)、(9.5±2.27)和(7.9±2.4)mmol/L。统计结果显示血糖值与年龄无明显相关性(猕猴r=0.318，P=0.290；食蟹猴r=0.249，P=0.150)。3只猕猴(年龄分别为15、19、20岁)，4只食蟹猴(年龄分别为11、12、13、17岁)出现不同程度的血糖升高，2只猕猴 (13和20岁)，1只食蟹猴(11岁)处于临界状态。1只年龄19岁的雌性猕猴出现明显血糖增高。其空腹与2 h后血糖平均值分别为(14.3±0.86)mmol/L与(15.3±0.65)mmol/L，有双眼屈光间质不清表现(图1)。所有血糖升高猴眼底均未发现类似人类糖尿病视网膜病变的改变。1只食蟹猴出现视神经纤维层缺损，位于颞上方，楔形缺损。眼压未见升高(14 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，视神经纤维层缺损可能与血糖升高有关。

图1 血糖升高猴眼底表现

A: macaque, 19 years, female, blood glucose 0 min 14.3 mmol/L, fundus photographs showed the severe opacity; B: macaque 15 years, female, blood glucose 0 min 11.8 mmol/L, no diabetic retinopathy (DR) symptoms were found in retina; C: cynomolgus,13 years, female, blood glucose 0 min 10.6 mmol/L, no DR symptoms were found in retina; D: cynomolgus, 11 years, female, blood glucose 0 min 9.1 mmol/L, no DR symptoms were found in retina; E: macaque, 20, female, blood glucose 0 min 7.8 mmol/L, retina never fiber layer defect;OD:oculus dexter; OS:oculus sinister.

2.2 晶状体混浊

在进行筛查的39只食蟹猴猴群中，有13只食蟹猴出现双眼不同程度的屈光间质不清，7只食蟹猴出现单眼屈光间质不清(图2A)；在13只猕猴中，有6只出现双眼不同程度的屈光间质不清。裂隙灯检查显示屈光间质不清为晶状体混浊为主。本研究已排除外伤引起的角膜云翳，白斑等。眼底像示屈光间质不清为3种程度： 轻度混浊，眼底图像可见模糊视网膜结构(图2B)；中度混浊，眼底图像不可见视网膜结构(图2C)；重度混浊：外眼明显可见的晶体混浊(图2D)。

2.3 高眼压

39只食蟹猴平均眼压：右眼(15.98±3.315)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa), 左眼(15.82±4.021)mmHg。13只猕猴眼压：右眼(14.9±3.867)mmHg，左眼(14.7±3.329)mmHg 。眼压检测显示1只食蟹猴(雌性，12岁)出现双眼眼压升高(左右眼均为27 mmHg)，眼底像显示双眼发生类似人类青光眼早期损害，视神经纤维层有薄变倾向，杯盘比约为0.5(图3)。

图2 食蟹猴出现晶状体混浊和白内障

A: cynomolgus, female, 12 years， has nuclear； grading for lens opacity: mild grade (B); moderate grade (C);D: severe grade (D).

图3 高眼压食蟹猴眼底像

Cynomolgus, female, 12 years, and intraocular pressure (IOP) OD and OS 27 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，fundus photo showed thinner retinal never fiber layer and increased C/D ratio; OD:oculus dexter; OS:oculus sinister.

2.4 类似人类玻璃膜疣样改变

玻璃膜疣的产生和沉积是年龄相关性视网膜色素上皮的首发症状，若沉积于黄斑部则是年龄相关性黄斑病变的主要病理改变。筛查研究中显示2只食蟹猴观察到黄白色玻璃膜疣沉积，分别为12岁和9岁，均为雌性。眼底像可见其黄白色玻璃膜散发分布在视网膜中，图4A，B食蟹猴，雌性，13岁，可见边界模糊，相互融合的黄色斑点，类似人类软性玻璃膜疣；图4C，D食蟹猴，雌性，10岁，散在边界清晰黄白点，类似人类硬性玻璃膜疣。但黄斑区并未发现玻璃膜疣的产生。

2.5 脉络膜病变

眼底图像筛查显示在老年猴群中1只食蟹猴(15岁，雌性)出现单眼盘周地图状轮状脉络膜病变(图5A), 豹纹状眼底，右眼后极部视网膜有多发、边界不清、大片状黄白色、不规则病灶，黄斑晕轮状脉络膜萎缩等改变。 OCT图像显示视网膜变薄，分层减少，黄斑区和病灶区出现视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)层缺失，脉络膜变薄(图5B)。

图4 眼底像显示2只食蟹猴出现类似人类玻璃膜疣样改变

Fundus photos showed two cynomolgus monkeys had drusen in peripheral retina (black arrow). A,B： cynomolgus, female, 12 years, drusen in peripheral retina; C,D: cynomolgus, female, 9 years, drusen in peripheral retina.

图5 1例食蟹猴出现单眼地图状脉络膜萎缩

A:cynomolgus, female, 15 years, right eye fundus photo showed yellow lesion in retina; B: optical coherence tomography cross-section image showed the defect of RPE in lesion and thinner retina.

3 讨论

由于灵长类动物的饲养成本较高，限制了其大部分研究只能局限在小样本量中。本课题组筛查了北京房山区协尔鑫生物资源研究所人工饲养的39只老年食蟹猴和13只老年猕猴所患眼病。一方面对比猴年龄相关性眼病的临床表现与人的异同，为后续眼病模型研究提供参考，另一方面筛查自然形成的年龄相关性眼病如糖尿病视网膜病变、AMD等，因其与人类患病病程相似，是理想的动物模型资源。发现2只猕猴，1只食蟹猴出现血糖升高，2只食蟹猴眼底出现散在玻璃膜疣，1只食蟹猴有双眼高眼压及早期青光眼损害，1例食蟹猴单眼出现脉络膜病变。

3.1 糖尿病视网膜病变

目前所建立的糖尿病视网膜病变动物模型中，啮齿类动物仍是最为常用的实验模型，多数模型模拟1型糖尿病的产生，通过药物或手术破坏胰岛B细胞提高血糖浓度。真正模拟2型糖尿病的动物，包括Zucker obese 鼠、OLETF 大鼠、GK大鼠、 Ob/ob小鼠等均自发性出现高血糖，并伴有视网膜改变，如视网膜变薄，内核层内从状层细胞丢失，周细胞和内皮细胞的缺失导致视网膜毛细血管渗透性增加，神经节细胞凋亡等[4-5]。人类2型糖尿病视网膜病变所产生的病理改变与上述动物模型视网膜病理改变均不相同。

目前已报道[3，6]的灵长类糖尿病动物模型为高糖膳食及链脲佐菌素(streptozotocin,STZ) 破坏胰岛细胞构建，高糖膳食造模时间长，一般为半年到1年左右方可观察到血糖的改变，并且由于个体差异导致成功率不高，即使少数造模成功，仍需长期观察方可产生合并症，耗时长并且花费巨大[6]。STZ化学损伤后，食蟹猴与猕猴均在短期(24～96 h)内出现不同的血糖升高,约1个月后出现多饮多尿等糖尿病症状，然而这种对胰岛细胞的直接损伤导致全身代谢异常，成模后的动物往往短时间内死去，没有足够时间产生眼底合并症[3]。因此，目前尚无成功的人工诱导的糖尿病视网膜病变灵长类动物模型。本课题组拟通过老年灵长类眼病筛查填补这一空白。目前尚未有一致的动物糖尿病诊断标准，多参考人类糖尿病诊断以空腹血糖大于7.8 或11.1 mmol/L为标准，然而考虑到物种差异，本研究未采用这一标准。徐传磊等[3]研究中显示经过STZ损伤胰岛细胞，食蟹猴空腹血糖大于8 mmol/L，出现了糖尿病“三多一少”症状，因此本研究以此为诊断标准。已有抽样调查报道食蟹猴正常空腹血糖值为 (5.10±1.89)mmol/L，本研究中食蟹猴空腹血糖值为(5.6±2.04)mmol/L，略大于抽样值，可能与年龄较大有关，但统计学分析未见血糖值与年龄显著相关。

在眼底筛查和血糖值检测中，尽管发现了血糖增高猴，眼底像中并未发现糖尿病视网膜病变。已有的相关报道[7-8]显示，灵长类糖尿病视网膜病变的病理过程与人类不同，最早出现的病理改变为棉絮斑和毛细血管的无灌注，而微血管瘤无论是在STZ诱导或自发形成的糖尿病猴中均于病程晚期出现。灵长类微血管瘤非常小而且仅出现在毛细血管非灌注区，这与人类糖尿病视网膜病变以微血管瘤为首发病理改变且广泛分布于视网膜的临床表现不同。其原因可能是猴类内皮细胞/周细胞的比值(0.64)低于人类(1∶1)，较多的周细胞可以限制内皮细胞的扩张以及增生，在某种程度上限制了微血管瘤的形成甚至阻碍了新生血管[9]，因此，在已知的自发形成糖尿病动物模型中尚未有视网膜新生血管的发现[4]。本研究中1只空腹血糖7.8 mmol/L的20岁猕猴出现了视神经纤维层楔形缺损，且眼压未见升高。可能由于高血糖导致的末梢神经损伤，待进一步验证。但所有血糖升高猴眼底未见微血管病理改变，一方面可能由于高血糖猴尚未发展成为DR，此前报道[7]中自发性糖尿病猴出现视网膜病变硬性渗出的最低年龄为21.1岁，且患糖尿病的年份最少为3年，而本研究对象均在20岁以下；另一方面可能由于猴类糖网病的早期表现是毛细血管的退化和阻塞，而这种改变只能通过动脉造影和离体染色证实，无法由眼底像检测到。

3.2 晶状体混浊

本研究显示食蟹猴与猕猴的晶体混浊与年龄呈正相关，即年龄越大屈光间质不清的严重程度越大(r=0.673，P=0.000)。同时，猕猴与食蟹猴的晶状体混浊程度与空腹血糖和2 h后血糖值呈正相关(猕猴：r=0.388，P=0.000；食蟹猴：r=0.225;P=0.015), 通过相关系数可表明，猕猴晶状体混浊程度与年龄相关度更高。说明在灵长类实验中，年龄是影响猴群的屈光间质不清的因素之一，也是在后续实验中需要注意的问题。本研究发现的猕猴及食蟹猴的血糖值也是影响屈光间质不清的因素，其机制可能是由于血糖升高可以引起体内糖代谢异常，导致晶体内葡萄糖增多，渗透压增高，晶体吸水纤维肿胀变性，致晶体浑浊。同时合并年龄因素，从而导致屈光间质不清的产生。

3.3 视网膜色素上皮改变

本课题组的研究首次观察到灵长类动物老年猴视网膜有玻璃膜疣的产生。在年龄相关性黄斑变性中，玻璃膜疣是主要病理改变，由于RPE细胞对视细胞外界盘膜吞噬清除功能下降，导致盘膜残余体脂褐素在玻璃膜的沉积，形成点状黄白色色素沉着。根据报道[10]，玻璃膜疣也见于正常视力的老人，其产生与年龄相关，可以理解成RPE随年龄老化的病理改变。本研究显示食蟹猴玻璃膜疣为散在于视网膜周边部，并未累及黄斑区，但玻璃膜疣的产生是黄斑病变的前期病理改变，随着年龄增长发生慢性进行性病变，合并新生血管或黄斑区萎缩而形成年龄相关性黄斑变性。目前已经构建的黄斑变性动物模型中，最为成熟的是转基因小鼠Ccl-2基因敲除小鼠模拟了PRE内脂褐素及A2E的沉积，9个月可见玻璃膜疣的形成[11]；SOD超氧化激歧化酶基因敲除小鼠7个月后出现玻璃膜疣沉积并有类似于湿性AMD的渗出性病理改变[12]；Ccl-2/Cx3cr1双基因敲除小鼠6周龄出现异常的RPE细胞、玻璃膜疣形成、光感受器的萎缩及脉络膜新生血管的形成[13]。由此可见，本研究中的食蟹猴分别为13岁和10岁，等同于人类年龄约为60岁和45岁，尚未到达临床上AMD患病高发年龄(65岁人群AMD患病率超10%)[14]，因此，可作为AMD的早期模型和前期病理改变供进一步研究。

本研究显示1例食蟹猴出现单眼盘周地图状轮状脉络膜病变，具有与人类相似的视网膜色素上皮缺失，后极部浆液性视网膜或色素上皮脱离及黄白色渗出物等眼底改变，本病发病原因尚不明确，可能与感染，免疫反应或营养不良有关，本案例的发现可成为深入探索此病发病机制的研究对象。

灵长类动物由于与人类解剖及生理相似的特点，是基础及临床研究中的重要实验动物。然而，由于应用灵长类动物试验往往实验对象数量较少，对于其本身病变特点认识不足，为研究带来不确定性。本研究通过筛查老年猴眼病的发生情况，一方面探讨了在老年猴群中建立年龄相关性眼病实验动物模型的可行性，印证了灵长类动物与人类眼底有着相似的年龄相关性玻璃膜疣样改变，但是尚未发现类似糖尿病视网膜病变。另一方面，通过对老年猴眼压与晶状体混浊关联性分析，发现9岁以上老年猴晶状体混浊与年龄正相关。为实验动物的选用及眼压正常值提供了参考。本研究尚有一些不足，包括观察时间较短、样本量有限、未能进行病理学验证等问题，有待在进一步研究中完善。

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编辑 孙超渊

Experimental primate animal models for age related spontaneous eye diseases

Teng Yufei，Liu Xiyao，Peng Xiaoyan，Zhang Jingxue*

(BeijingInstituteofOphthalmology,BeijingTongrenEyeCenter,BeijingTongrenHospital,CapitalMedicalUniversity;BeijingOphthalmology&VisualSciencesKeyLaboratory,Beijing100730,China)

Objective To screen the pathologic changes of retina of old monkeys to establish a spontaneous eye disease model for age related eye diseases. Methods Thirty-nine cynomolgus monkeys (age: 11.9±2.05, min=9; max=17) and 13 macaques (age: 15.5±5.2, min=7; max=24) were used to perform eye examination including fundus, and intraocular pressure(IOP). Blood glucose was evaluated through glucose tolerance test (GTT). Non-mydriatic fundus camera was used to examine the pathogenic changes of retinal, the suspicious cases were then imaged by spectral-domain optical coherence tomography (SD-OCT) to evaluate the retinal structure. ResultsThree macaques and four cynomolgus were hyperglycemic, no diabetic retinopathy symptoms were any of the found in three animal. Thirteen cynomolgus and 6 macaques showed lens opacity in both eyes. The average IOP of cynomolgus was oculus dexter (OD): (15.98±3.315)mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，oculus sinister (OS)：(15.82±4.021)mmHg. The average IOP of macaque was OD: (14.9±3.867)mmHg, OS: (14.7±3.329)mmHg. One cynomolgus has high IOP in both eyes; fundus photo displayed an early change of glaucoma symptom. Fundus photography from 2 monkeys both eyes showed numerous drusen distributing throughout the whole retina. One retina displayed geographic serpiginous choroiditis in right eye. Conclusion In old monkeys eyes, macular degeneration, cataract, and glaucoma were observed with the symptom similar to those of human being. But no diabetic retinopathy (DR) symptoms was found in hyperglycemic cases, which may because the different pathologic change in primate animal or the pathologic change haven’t occurred. Our study provided a primate animal source with spontaneous age related eye disease for studying the novel therapeutic agents or cell therapy for clinical trial.

primate animal eye disease model; diabetic retinopathy; age-related eye diseases

北京市优秀人才-青年骨干个人项目(2014000021469G262)，北京市自然科学基金(7164243)。This study was supported by Beijing Young Talents Project(2014000021469G262), Natural Science Foundation of Beijing(7164243).

时间：2017-01-17 23∶22

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170117.2322.018.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.01.004]

R 77

2016-09-10)

*Corresponding author， E-mail：jingxuezh@ 163.com