结肠神经内分泌肿瘤肝转移误诊一例并文献复习

高金平，朴 瑛，韩 涛，季发和，郑振东

结肠神经内分泌肿瘤肝转移误诊一例并文献复习

高金平，朴 瑛，韩 涛，季发和，郑振东

目的探讨肠道神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms， NENs)的临床特点及误诊原因，以减少误诊误治。方法回顾性分析1例误诊为大肠癌的结肠NENs患者资料，并复习相关文献。结果患者为55岁男性，因便血、腹泻入院，外院经肠镜活检诊断为大肠癌。转我院后，全腹CT增强扫描示：乙状结肠上段占位性病变，考虑结肠癌，伴肝内多发转移、腹膜后多发淋巴结转移。电子肠镜下活检示小圆细胞恶性肿瘤；免疫组织化学染色(免疫组化)示：Syn、CK-P(+)，CDX-2(部分+)，EMA(少数+)，Ki67及P53阳性率均为90%，CK8/18、CEA及C-erbB-2均(-)。确诊为结肠NENs。给予顺铂联合依托泊苷化疗两周期，但病情进展迅速，确诊后4个月即出现多器官功能衰竭死亡。结论肠道NENs少见且临床及影像学表现缺乏特异性，诊断需依靠病理免疫组化；本病治疗效果较差，短期内病情可快速进展而致患者死亡。

神经内分泌瘤；肝转移；误诊；肠肿瘤

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms， NENs)是一类来源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于消化道、甲状腺、肾上腺等全身多个系统、器官和组织。NENs中以胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms， GEP-NENs)最常见，其中来源于消化系统的NENs占GEP-NENs的55%～70%[1]。消化系统NENs发病率各文献报道结果不一，2012年郭林杰和唐承薇[2]汇总国内近60年内发表的相关文献，总计GEP-NENs患者11 671例，其中最常见的为胰腺NENs(5807例，占49.8%)，其次为直肠NENs(2835例，占24.3%)，再次为阑尾NENs，结肠、十二指肠及胃等部位发病例数均较少；报道还显示GEP-NENs误诊率较高，这与临床医生对本病认识不足，患者缺乏典型临床表现有关。我院近期收治1例结肠NENs并肝转移，曾在外院及我院初诊均误诊为大肠癌并肝转移，现总结其诊疗经过并复习相关国内外文献，探讨NENs的临床特点及误诊原因，以减少误诊误治。

1 病例资料

男，55岁。因腹泻、便血2个月入院。患者2个月前无明显诱因出现腹泻，每日排黄色水样便5～6次，偶伴有黏液，同时便后出血，自行口服诺氟沙星后腹泻缓解。1个月前于外院行肠镜检查示大肠多发息肉，息肉活检报告：距肛门35 cm处标本提示恶性肿瘤，建议进一步行免疫组织化学染色(免疫组化)明确诊断；余标本为管状腺瘤。临床诊断为大肠癌，建议转我院进一步诊治。入我院腹部外科，查体：生命体征平稳，营养状态中等，浅表淋巴结未触及明显增大。心肺及腹部查体均未见明显阳性体征。全腹CT增强扫描示：乙状结肠上段占位性病变，考虑结肠癌，伴肝内多发转移、腹膜后多发淋巴结转移。故转入我科。追溯病史，有乙型病毒性肝炎病史20余年。查体亦未见阳性体征。应用外院肠镜病理标本再次检查示小圆细胞恶性肿瘤；免疫组化提示：Syn、CK-P(+)，CDX-2(部分+)，EMA(少数+)，Ki67及P53阳性率均为90%，CK8/18、CEA及C-erbB-2均(-)。浅表淋巴结超声示：左侧颈部及锁骨上可见数个低回声区，较大者2.0 cm×2.9 cm。确诊为结肠NENs并肝转移。行两周期EP方案化疗(顺铂75 mg/m2，d1～3;依托泊苷100 mg/d，d1～5)后评估疗效为病情进展，行肝脏CT检查示：肝内多发转移瘤，占据大部分肝脏组织。建议予依维莫司靶向治疗，患者因经济原因拒绝。因患者两周期化疗后一般状态差，进食困难，腹胀明显，极度消瘦，体重下降10 kg，不能继续耐受化疗，故放弃治疗出院。出院后1个月患者出现多器官功能衰竭死亡。

2 讨论

2.1临床特点 GEP-NENs是一类可分泌神经内分泌物质及无功能、相对罕见的肿瘤[3]。SEER数据库显示此类疾病发病年龄多为60岁左右，好发部位依次为直肠(17.7%)、小肠(17.3%)和结肠(10.1%)[4]。Ye和Lin等[5]报道，GEP-NENs女性患者高发年龄为35～44岁，男性患者高发年龄较女性患者晚10年左右，与SEER数据库资料显示本病发病年龄存在一定差异，目前尚不清楚此种差异是否与地域、种族存在相关性。结直肠NENs分为功能性和非功能性两种，多数为无功能性肿瘤。功能性结直肠NENs主要症状为腹泻、腹痛、皮肤潮红、支气管痉挛和心瓣膜病变等，是由APUD细胞合成分泌物所引起；无功能性结直肠NENs表现与结肠癌类似，多以腹痛、腹泻、黏液脓血便为主诉就诊。本例为无功能性结肠NENs。

2.2诊断方法 血清嗜铬粒素A为诊断肠道NENs较敏感的肿瘤标志物，并可预测患者预后,其诊断空回肠NENs的灵敏度为70%～75%，特异度为100%[6-7]。但本院暂未开展此项检查。病理检查是肠道NENs诊断的金标准[8]，CT及MRI可明确肿瘤是否存在远处转移及为行根治性手术提供依据[9]。光镜下，典型的瘤细胞排列成实性巢状、缎带状、小梁状或腺管样，大小形态规则，染色质呈略粗的颗粒状；分化差的瘤细胞呈器官样、菊心团状排列或弥漫分布,染色质呈颗粒状[10-11]。病理分级需根据核分裂象和(或)Ki67阳性指数确定[12]，若核分裂象和Ki-67阳性指数不一致，以高分级结果为主[13]。CgA、Syn、CgB、CEA为诊断肠道NENs主要的免疫组化标志物；CDX2、TTF1对寻找转移性NENs原发灶有辅助诊断价值，亦可分别作为胃肠胰及肺部肿瘤的免疫组化标志物[14]。

2.3误诊原因分析 本例外院及我院初诊均误诊为结肠癌，结肠癌与NENs治疗方案不同，故误诊将影响治疗方案的实施。分析本例误诊原因：首先，本病临床少见，接诊医生对肠道肿瘤患者，多先入为主考虑大肠癌。其次，肠道NENs症状多不典型，很难与其他疾病鉴别，尤其需注意与肠道腺癌鉴别。再次是未行免疫组化。结肠癌和NENs均以病理检查为诊断金标准，但单纯HE染色往往无法有效鉴别，需结合免疫组化结果，CgA、Syn、CgB、CEA、Ki67等免疫组化标志物可用于二者的鉴别。

2.4治疗及预后 手术切除为肠道NENs的主要治疗手段，对于直径<2 cm的结直肠NENs可考虑内镜下切除，而对于无法完整切除或G3期患者则需规范手术切除[15-16]。肿瘤直径>2 cm、T3/T4、存在区域淋巴结转移而无远处转移的结直肠NENs，根治手术方式同结直肠腺癌。对于转移性结直肠NENs，在有条件的情况下建议先切除原发灶以避免出现肠梗阻、出血等急症[17]，但总体存活率未见获益[18-19]。对于存在远处转移、无法行根治性手术的NENs患者，化疗及靶向治疗仍可取得一定效果。目前胃肠道NENs非手术治疗方式主要包括生物治疗、化疗、靶向治疗等[20]。顺铂联合依托泊苷为胃肠道NENs首选化疗方案，目前尚无标准二线治疗方案[21]。但目前也有小样本研究表明，氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂或替莫唑胺等方案也可以作为二线化疗方案[22-24]。目前已有研究证实，靶向药物舒尼替尼和依维莫司对转移性NENs具有较好的疗效，不良反应可耐受[25-26]。对不适合化疗或无法耐受者，分子靶向治疗可作为一线治疗方案，也可作为化疗失败后的二线治疗方案。结直肠NENs预后相对较差，大部分患者发现时即已出现转移，无法行根治性手术切除，5年生存率仅为43%～50%，中位生存期仅为5个月[27]。本例确诊后予顺铂联合依托泊苷化疗两周期，但疗效不佳，病情进展迅速，确诊后仅存活4个月。

总之，肠道NENs少见且临床及影像学表现缺乏特异性，确诊需依靠病理免疫组化；本病预后较差，治疗以手术为主，对存在转移者需先切除原发灶，无法行根治性手术者应早期予化疗及靶向治疗。

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110016 沈阳，沈阳军区总医院肿瘤科

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R730.264

B

1002-3429(2017)10-0025-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.10.009

2017-03-26 修回时间：2017-07-30)