磁场非热效应治疗恶性肿瘤的研究进展

朱明辉，杨 震，喻 航，朱 强，肖彬彬，陈良安

（1中国人民解放军总医院呼吸内科，北京100853；2南开大学医学院，天津300071）

·专家述评·

磁场非热效应治疗恶性肿瘤的研究进展

朱明辉1，2，杨 震1，喻 航1，朱 强1，肖彬彬1，陈良安1

（1中国人民解放军总医院呼吸内科，北京100853；2南开大学医学院，天津300071）

磁场治疗作为一种安全、无创的肿瘤治疗方法正在被越来越多的学者认识和关注，然而磁场如何作用于肿瘤，仍未完全明晰．本文从细胞、动物、临床三个层次对磁场作用于肿瘤的研究进行文献综述，归纳了磁场影响肿瘤可能的机制，以及国内外已开展的一些临床研究的成果．

磁场治疗；恶性肿瘤；非热效应；临床研究

0 引言

近年来，我国恶性肿瘤发病率不断上升，1989～2008年间我国肿瘤登记地区的恶性肿瘤发病率由184．81／10万上升到286．69／10万［1］．恶性肿瘤已经成为影响国人身体健康的一大“杀手”．相比早期肿瘤来说，晚期肿瘤的治疗手段有限，几乎无法治愈，因此提高患者生活质量、延长患者生存期十分重要．目前针对晚期肿瘤的治疗方法以局部放疗、全身化疗和分子靶向治疗为主，放化疗仍然是晚期肿瘤治疗的基石．许多患者因自身一般情况较差，无法接受放化疗，还有一部分患者因为放化疗的严重不良反应而导致药物减量、治疗延迟甚至中断．因此，在传统肿瘤治疗的基础上，国内外的学者们一直致力于寻求副作用更小、适用性更广的肿瘤治疗手段．

磁场对肿瘤的影响一直是医学界关注的热点．早在1971年Weber等［2］就发现了低频磁场对小鼠腺癌细胞的抑制作用，接下来的几十年里，众多学者都对此现象进行了探索，并对磁场作用于肿瘤细胞的机制提出了许多假设［3－8］．近10余年来，国内外已有许多应用磁场治疗肿瘤的报道［9－15］．在肿瘤治疗领域，磁疗副作用小、应用面广，具有潜在的应用前景．

1 磁场的分类

磁场有多种分类方式（图1）．用于治疗的磁场，根据磁场产生的机制，可分为永磁场和电磁场．根据磁场是否发生变化，可分为稳态磁场（静磁场）和非稳态磁场（动磁场），其中非稳态磁场可以进一步划分为交变磁场、脉动磁场和脉冲磁场等．而磁场又可以根据其频率分为高频磁场、中频磁场和低频磁场，其中高频磁场对生物体主要表现出热效应，而低频磁场对生物体主要表现出非热效应［16］，即通过热作用以外的方式改变生物体的生理过程［17］．由于中高频磁场能量较大，作用于生物体可产生明显的热效应，同时对生物体产生明显的副反应，现在用于生物体的磁场研究多以低频磁场为主，其频率远低于放疗以及X线、CT检查所用的电磁波频率，具体包括静磁场、低频正弦波电磁场、脉冲电磁场等［18］（图2）．本文主要从细胞、动物和临床三个层次对磁场非热效应影响肿瘤的研究进行归纳讨论（图3）．

图1 磁场的分类

图2 电磁波频谱及医学上常用的电磁场频率

图3 磁场非热效应研究的三个层次及其可能的内在联系

2 对细胞的研究

2.1 磁场诱导细胞凋亡许多学者观察到磁场能诱导细胞凋亡［3－4，19］，研究认为其可能与磁场提高细胞内Ca2＋浓度、增强细胞氧化应激反应、调控细胞凋亡信号通路等有关．

2．1．1 磁场提高细胞内Ca2＋浓度 Zhang等［20］报道了50 Hz，0．8 mT（millitesla，毫特斯拉，磁感应强度单位）的低频磁场可以提高成骨细胞中Ca2＋浓度．Aldi⁃nucci等［21］报道了4．75 T（tesla，特斯拉，1 T＝1000 mT）的强恒磁场可以引起白血病细胞中Ca2＋浓度的上升．Tenuzzo等［22］的研究表明6 mT恒磁场可以引起人淋巴细胞内Ca2＋浓度的上升．龙映妃等［23］发现8 Hz，200 mT脉冲磁场可以提高人卵巢癌细胞内Ca2＋浓度．有学者认为，磁场可以通过洛伦兹力引起细胞膜对离子的通透性，诱导细胞膜去极化，并因此激活电压依赖性钙离子通道，从而引起Ca2＋内流［23－24］．Ca2＋在内质网介导的细胞凋亡通路中起着重要的作用［25］：凋亡过程中，内质网钙释放，导致线粒体钙超载，引起线粒体外膜上PTP（permeability transition pore，通透性转换孔）开放，最终引起细胞凋亡［26］．因此，细胞内Ca2＋浓度的升高可能是磁场导致细胞凋亡的作用机制之一．

2．1．2 磁场增强细胞氧化应激反应 Koh等［4］将人前列腺癌细胞暴露于频率为60 Hz，最大强度2．5 mT的正弦波磁场中，发现经磁场照射细胞的增殖明显受到抑制，细胞凋亡显著增加，同时细胞内H2O2水平升高，而使用抗氧化剂NAC预处理可以降低细胞凋亡率．这表明细胞氧化应激反应参与到了磁场介导的细胞凋亡过程中．类似地，利用0．025 mT正弦波磁场对人K562细胞进行照射也发现了细胞中超氧自由基水平的升高［27］；人神经母细胞瘤细胞经100 μT（microtesla，微特斯拉，1 mT＝1000 μT），50 Hz磁场照射24 h后，细胞内活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）水平明显升高［28］；Lupke等［29］将急性单核白血病细胞置于50 Hz，1 mT的极低频磁场中照射45 min，发现细胞中超氧游离基以及活性氧簇的水平升高．这些研究表明，磁场可以提高细胞中活性氧簇的水平，增强细胞的氧化应激反应．ROS是一类具有强氧化性的高活性物质，高浓度ROS可以通过线粒体、内质网、核因子（NF⁃κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等多种途径触发细胞凋亡［30－31］．因此，增强细胞氧化应激反应可能是磁场引起细胞凋亡的作用机制之一．

2．1．3 磁场调控细胞凋亡通路 Li等［19］发现0．2 T，旋转频率为400 Hz的静磁场可以引起人肝癌细胞凋亡，且细胞中caspase3和caspase9的表达升高，bcl⁃2的表达降低．Caspase3和caspase9是与细胞凋亡内源性通路密切相关的蛋白酶，而bcl⁃2可以通过延缓线粒体释放细胞色素C来阻止细胞凋亡［25］．人淋巴细胞经6 mT恒磁场处理后，细胞中促凋亡基因p53和Bax的表达升高，而抑凋亡基因bcl⁃2的表达减少［22］．类似地，50 Hz，0．097 T磁场可以使SNU细胞中Bax和Caspase 3表达增多，同时使bcl⁃2的表达减少［32］．这些研究表明，磁场照射可以引起细胞中与细胞凋亡相关基因的表达改变，提示磁场诱导细胞凋亡的作用可能与其调控凋亡基因有关．

2.2 磁场可以改变细胞膜的结构与功能Sun等［33］发现8．8 mT静磁场能增强紫杉醇对K562细胞的杀伤作用，且磁场可以引起细胞膜表面孔洞和突起增多，提示细胞膜结构的改变可能是磁场加强化疗药物疗效的机制之一．

Shankayi等［34］发现频率为0．25 Hz、1 Hz、10 Hz的低频脉冲磁场可以增强白血病细胞对荧光黄和碘化丙啶的摄取，表明白血病细胞的膜渗透性发生了改变．

3 对荷瘤动物的研究

许多研究探索了磁场对动物体内肿瘤的影响：4．5 Hz，2高斯（磁感应强度单位，1 mT＝10高斯）的磁场可以抑制小鼠体内Ehrlich肿瘤的生长速度，延长小鼠生存期［7］；100 mT，1 Hz的磁场可以延缓乳腺癌的生长［6］．目前动物层次的研究认为磁场抑制肿瘤生长可能与提升机体抗肿瘤免疫、抑制肿瘤供血、增强化疗药物的疗效等相关，结合前文所述细胞层次的研究，这种抑制作用也可能是细胞层面上磁场引起肿瘤细胞凋亡的宏观体现．

3.1 磁场影响荷瘤动物免疫功能吴全义等［35］发现50 Hz，15 mT的磁场可以提高荷瘤小鼠血清中IgG含量，表明磁场可能影响荷瘤小鼠的体液免疫功能．Yamaguchi等［36］将荷黑色素瘤鼠置于0．25 T，频率25 Hz的脉冲磁场中，发现小鼠脾脏中TNF⁃α显著增加．TNF⁃α能够诱导肿瘤细胞凋亡、影响肿瘤血供和增强机体免疫力［37］．Nie等［38］利用低频磁场（0．4 T，7．5 Hz）对荷H22肝癌细胞的小鼠进行照射，发现接受磁场照射的荷瘤小鼠死亡率更低，同时肿瘤生长速度减慢；接受磁场照射的荷瘤小鼠血浆中与肿瘤增殖、血管再生密切相关的细胞因子IL⁃6、G⁃CSF、KC降低，而有抗肿瘤效应的细胞因子IL⁃12升高；同时血浆中CD3＋CD4＋T细胞和CD3＋CD8＋T细胞数目增多，调节T细胞数量减少．

免疫系统在肿瘤的发生发展中起着重要的作用，肿瘤的发生及发展同机体免疫功能的下降、免疫监视缺失有着很大的关系．上述研究表明磁场可以影响荷瘤动物体内多种细胞因子和抗体的分泌，调整淋巴细胞亚群的比例，从而影响生物体的免疫功能，这可能是其抑制肿瘤生长的原因之一．

3.2 磁场能减少肿瘤组织血供Strieth等［39］用场强从149～587 mT不等的静磁场对荷A⁃Mel⁃3肿瘤的仓鼠进行照射，发现短暂照射可以使肿瘤微血管的红细胞流速以及血流量下降，同时使血小板在血管内皮细胞粘附增加．在他们的另一项研究［40］中，荷A⁃Mel⁃3肿瘤的仓鼠经587 mT静磁场照射后，肿瘤新生的功能性血管密度下降，血管血流量减少，且肿瘤内微血管渗透性增加．这提示磁场影响肿瘤组织局部血供，导致肿瘤无法获取足够养分，从而在一定程度上抑制肿瘤的生长．

经2 mT，50 Hz正弦波磁场照射的MS⁃1肿瘤细胞形成的小鼠肿瘤中新生血管的数量和密度明显减少，且VEGFR2（血管内皮生长因子受体）的表达下降［41］，提示磁场可能通过影响VEGF信号传导通路来抑制肿瘤的血管再生，从而延缓肿瘤的生长．

3.3 磁场可以增强化疗药物的疗效目前针对晚期肿瘤的治疗方法仍以传统化疗为主．在发现磁场对肿瘤的抑制作用后，许多研究者想通过实验来证明磁场可以增强化疗效果，而众多实验结果也证实了磁疗与化疗结合的可行性．

Gray等［42］用110 mT静磁场联合阿霉素对荷乳腺癌细胞小鼠进行照射，发现磁场联合化疗时比单纯化疗更能抑制肿瘤的生长．El⁃Bialy等［43］用10 mT的极低频磁场联合顺铂对荷Ehrlich肿瘤的雌性小鼠进行治疗，也发现磁场可以增强顺铂的治疗效果，使肿瘤的生长抑制更明显．结合Sun等［33］和Shankayi等［34］的研究，动物实验中观察到的磁场对化疗药物效果的增强可能与磁场改变细胞膜通透性而导致更多化疗药物进入细胞有关．

Gellrich等［40］用587 mT静磁场联合紫杉醇对荷瘤小鼠进行治疗，研究发现磁场可以增强紫杉醇的疗效，同时可以减少肿瘤新生血管的血流速度，并因此提出肿瘤新生血管血流速度的减慢可能导致化疗药物在肿瘤区域停留时间的延长，有利于化疗药物扩散进入肿瘤的周围区域，从而增强化疗药物效果．

4 临床研究

Vasishta［10］利用场强小于30 mT，频率在10～1000 Hz的脉冲电磁场（每天治疗1 h，连续28 d）对1例复发的间变型星形细胞瘤的女性患者进行治疗，该患者在肿瘤复发后放弃化疗和手术治疗，将磁疗作为唯一的治疗手段．磁疗后6、12、24、36个月随访时发现，肿瘤病灶逐渐缩小，患者主观症状和生活质量也得到改善．这为一些拒绝接受或因身体原因无法接受化疗的晚期肿瘤患者带来了希望，但可惜的是未见后续的研究报道．

Barbault等［11］发现不同类型肿瘤患者可能对不同频率的磁场敏感．他们确定了15种癌症共1524种频率，并使用这些特定频率的磁场对28例晚期癌症患者进行治疗，结果显示在可评估的16例患者中，有7例达到了完全缓解、部分缓解或疾病稳定状态．在他们的另一研究中［12］，利用同样的治疗装置对41例晚期肝癌患者进行治疗，在可评估的28例患者中，有20例达到了部分缓解或疾病稳定状态．该研究表明磁场对肿瘤的抑制作用与磁场频率、肿瘤类型间存在内在关联，为将来的磁疗研究指出了一个可能的方向．

张沪生等［13］用峰值磁场0．6～2．0 T，磁场梯度10～100 T／m的超低频脉冲⁃半梯度磁场对14例中晚期癌症患者进行治疗（15 min／次，1～2次／d，30～60次）治疗后14例患者均有不同程度的症状减轻，其中5例患者肿瘤缩小，8例患者癌性疼痛缓解．韩俊庆等［44］利用磁场强度、旋转频率不等的低频旋转静磁场对32例临床放弃治疗的肿瘤患者进行治疗（42 d，1次／d，1～2 h／次），并采用实体瘤近期客观疗效评价标准进行评估，结果发现有30例患者可以达到完全缓解或部分缓解，有效率达93．8%．在他们的另一项临床研究中［14］，使用磁场强度为0．4 T，旋转频率为400转／分的低频旋转静磁场对137例晚期恶性肿瘤患者进行42 d、1次／d、2 h／次的治疗，并使用肿瘤患者生活质量评分（QOL）标准和肿瘤患者生存质量（KPS）评分来评价，结果显效28例，有效54例，临床总获益率达59．9%．类似地，郑春秀等［15］利用0．4 T，400转／分的低频旋转静磁场对100例晚期恶性肿瘤患者进行治疗（1次／周，2 h／次），并用QOL和KPS评分进行评价，结果100例患者中显效21例，有效33例，总有效率为54．0%．上述研究表明，磁疗可改善晚期肿瘤患者的生活质量．

5 磁场的安全性问题

自1979年有学者首次提出儿童型癌症可能与房屋电线产生的磁场有关以来［45］，人们对磁场的安全性问题普遍产生了担忧．然而，近年来的研究表明磁场同癌症之间并无明确的关联［46－50］．国外的一项Ⅰ期临床试验亦表明，磁疗联合化疗同单纯化疗相比并不会增加不良反应的发生率［51］．前述的相关临床研究中，均未观察到磁疗相关的严重不良反应，表明磁疗是一种比较安全的治疗方法．当然，因为晚期肿瘤研究的对象生存时间较短，磁疗的长期安全性问题仍有待探讨．

6 展望

20世纪70年代人们就发现了磁场对肿瘤的抑制作用［2］，近几十年来，大量的细胞和动物实验也证实了这种抑制效应的存在．但人们对于磁场作用于肿瘤机制的探索一直在继续．目前主流观点认为，磁场通过增强机体免疫力、减少肿瘤组织血供、诱导肿瘤细胞凋亡来抑制肿瘤的生长，基于此也提出了钙超载、氧化应激、影响凋亡通路等一系列分子机制学说．但由于用于研究的磁场类型各异、频率高低不等、场强大小不一、细胞类型多种多样，针对磁场作用于肿瘤的机制还未形成较全面的认识［52］，同时现有的少量临床研究还存在以下问题：①缺乏有效对照．现在还没有随机、对照、双盲、多中心的临床研究来评价磁场对肿瘤的疗效，因此无法排除安慰剂效应，导致这些临床研究的可信度受到了限制．后续的临床研究应该设立对照组，采取双盲的方式，从而更加科学地评价磁疗的有效性．②评价标准较主观化．目前国内临床研究疗效的评价主要采用QOL和KPS评分，但这些评分易受主观因素影响，可靠性较差．因此后续的临床研究应该采用更多相对客观的评价标准，包括血清学、影像学的评价，从而使磁疗的效果和安全性评价更加全面、准确和客观．

前期研究表明磁疗在恶性肿瘤患者的治疗方面具有潜在的应用前景，但还需要通过深入研究阐明磁场治疗肿瘤的机制，开发标准化的磁疗设备，并采用设计严谨的临床研究来证实其疗效和安全性等途径，推动磁疗在恶性肿瘤治疗方向的研究发展．

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Research progress on the non⁃thermal effect of magnetic field therapy in malignant tumor treatment

ZHU Ming⁃Hui1，2，YANG Zhen1，YU Hang1，ZHU Qiang1，XIAO Bin⁃Bin1，CHEN Liang⁃An1

1Department of Pulmonary Medicine，Chinese People’s Liberation Army General Hospital，Beijing 100853，China；2School of Medi⁃cine，Nankai University，Tianjin 300071，China

Magnetic field therapy，as a kind of safe and non⁃in⁃vasive malignant tumor treatment，is attracting many scholars' attention．However，the mechanism of how magnetic field affects tumor remains unclear．This review summarizes researches on magnetic field and tumor at three levels：cell，animal，and clinic．We also sum up the possible mechanisms of how magnetic field affects tumor and the results of some clinical researches that carried out before．

magnetic field therapy；malignant tumor；non⁃thermal effect；clinical research

R454．1

A

2095⁃6894（2017）03⁃07⁃05

2016－10－31；接受日期：2016－11－20

国家科技支撑计划课题（2012BAI15B00）

朱明辉．研究方向：磁场与肺癌的治疗．E⁃mail：zhuming_ 1992＠hotmail．com

陈良安．博士，主任医师，教授．E⁃mail：chenliangan301＠163．com