TLR4、TLR9在肺癌中表达临床意义的研究进展

靳雷涛　陈月　张益康　宗泽南　杨水仙　赵子怡

摘 要：Toll样受体是近年来发现的Ⅰ型跨膜受体。多数学者研究表明，TLR4和TLR9通过激活不同的信号转导途径从而促进炎症与肿瘤的发生和发展，而且在癌性疼痛与肿瘤的免疫逃逸中发挥着重要作用。TLR4和TLR9未来可能成为肿瘤靶向治疗目标。本文综述TLR4、TLR9在肺癌中表达临床意义。

关键词：TLR4；TLR9；肺癌；临床意义

1 肺癌与Toll样受体

1.1 概述

当前肺癌位居全世界癌症死因的首位。虽然治疗手段在不断进步，但是肺癌患者预后依旧很差。Toll样受体起初发现于果蝇的胚胎，此受体可作用于果蝇的抗真菌及感染控制相关领域研究。受体结构包括胞膜外区、胞浆区和跨膜区三部分。胞膜外区参与识别病原相关分子模式；胞浆区主要与信号传导有关。当侵入机体的病原微生物与TLR特异结合后，细胞内与Toll样受体相关的信号转导通路即可被激活，活化细胞核内的多种促炎基因的表达增加，产生炎症因子。胞内接头蛋白与TLR相互作用后即可激活多条信号通路，产生炎症反应。MyD88（Myeloid differentiation 88）是TLR信号通路中最重要的分子，常因接头蛋白种类的不同，将信号通路分为MyD88依赖性和非MyD88依赖性途径两种。

1.2 肺癌与Toll样受体关系

Toll 样受体（ Toll-likereceptors，TLRs） 是十分重要的天然免疫分子。TLRs能够特异性识别某些分子来调节适应性免疫应答，而且在TLRs激活免疫系统在发挥抗肿瘤作用的同时，由于其潜在的慢性炎症而促进了肺癌的发展。近年来的大量研究发现TLRs在肺癌中的功能及其分子机制，这一定程度上揭示了TLRs在肺癌发生、发展中具有重要作用。有研究发现： TLR表达的上调可能促进了肿瘤的生长； 但另一方面也可能通过机体免疫系统中的旁路途径，监控恶性肿瘤细胞的转移[ 1-2 ]。

2 TLR4、TLR9与肺癌

2.1 TLR4与肺癌

TLR4是免疫系统的重要部分，主要在中性粒细胞、内皮细胞、树突状细胞等表达，其主要通过与相关内源性配体或PAMPs结合后，合成并释放细胞因子和炎症介质诱导免疫细胞分化。

癌症的发生与长期慢性炎症显著相关，TLR4的主要配体为革兰阴性杆菌的脂多糖LPS，TLR4在抑制慢性肺部炎症和肿瘤的发生发展过程中起了重要作用。但对于某些重症炎性疾病给予TLR4拮抗剂，也可能发挥治疗作用，Eritoran（E5564）是人工合成的TLR4特异性拮抗剂，临床Ⅱ期试验发现将Eritoran给予败血症患者后，其毒性反应及病死率明显降低。

也有学者研究发现，TLR4与肿瘤的免疫逃逸有关系，Kelly等[ 3 ]发现TLR4激活后可促进肿瘤生长和抵抗化学治疗，阻止TLR4激活则能减缓肿瘤生长及延长动物的生存期。

2.2 TLR9与肺癌

TLR9作为一种内源TLR，主要识别细菌或病毒DNA 中的非甲基化胞苷酸鸟苷基序（CpG）或人工合成的寡脱氧核苷酸（CpG-ODN）。TLR9在对外源性CpG-DNA激活固有免疫反应过程中有重要的生物学意义。到目前为止，已有多种人工合成的TLR9激动剂应用于抗肿瘤治疗之中。

研究表明，TLR9 除具有抗感染作用以外，还与自身免疫紊乱、恶性肿瘤的发生有关，包括肺癌在内的很多肿瘤均发现高表达 TLR9[ 4 ]。TLR9诱导的信号通路在肿瘤形成过程中起着重要作用，同癌旁组织和正常肺癌组织相比，肺癌组织中TLR9阳性表达率明显升高。TLR9在组织中表达的高低与与肿瘤分化、TMN 分期、是否发生转移等因素有关，而与患者的年龄、性别、肿瘤大小及肿瘤部位无关。

有学者研究认为，TLR9信号通路的激活与肺癌肿瘤大小以及发生淋巴结转移关系密切，并且对肺癌术后放疗的预后产生影响。TLR9的多态性与肺癌的发生有关，TLR9基因突变会使机体罹患肺癌的危险性增加。

3 结语

随着对 TLRs家族在肺癌中的相关机制研究的深入，TLR4与TLR9在肺癌表达中的角色将更好地展现出来，可为肺癌等肿瘤疾病防治提供更好的依据。信号通路与免疫应答反应和肿瘤发生发展之间的关系进一步阐明，可在临床工作中为肺癌的治疗提供新的思路，也可能在肺癌的化疗和免疫治疗等到应用。

参考文献：

[1] Green TL，Santos MF，Ejaeidi AA，et al.Toll-like receptor（TLR） expression of immune system cells from metastatic breast cancer patients with circulating tumor cells[J].Exp Mol Pathol，2014，97（1）：44-48.

[2] Ke M，Wang H，Zhang M，et al.The anti-lung cancer activity of SEP is mediated by the activation and cytotoxicity of NK cells via TLR2/4 in vivo[J].BiochemPharmacol，2014，89（1）：119-130.

[3] Kelly MG， Alvero AB， Chen R， et al. TLR-4 signaling promotes tumor growth and paclitaxel chemoresistance in ovarian cancer [J].Cancer Res，2006，66（7）：3859-3868.

[4] Fernandez-Garcia B，Eiro N，Gonzalez-Reyes S，et al.Clinical significance of Toll-like receptor 3，4 and 9 in gastric Cancer[J].J Immunother，2014，37（2）：77-83.

作者简介：靳雷涛（1994-），男，河北大学医学院在读本科，临床医学专业。

通訊作者：陈月（1996-），女，河北大学护理学院。