卵巢低反应预测指标及治疗方法的研究进展

刘艳美

[摘要]卵巢反应性是指在促排卵过程中，卵巢对外源性促性腺激素的反应并使卵泡发育的能力。有研究显示，在促排卵治疗中，卵巢低反应的发生率约为20%。有众多的因素影响卵巢反应性，如年龄、窦卵泡数、基础激素水平、AMH、卵巢基质血流等。针对影响卵巢低反应患者的治疗方法很多，但临床效果不佳，本文对卵巢低反应的检测指标及治疗方法进行综述。

[关键词]卵巢低反应；检测指标；治疗

[中图分类号] R711.75 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）04（b）-0021-04

Research progress of predictive index of poor ovarian response and therapeutic methods

LIU Yan-mei

Reproductive and Promoting Gestation Center，Maternal and Child Health Care Hospital of Qinzhou City in Guangxi Zhuang Autonomous Region，Qinzhou 535000，China

[Abstract]Ovarian response refers to the ability of ovaries responding to exogenous gonadotropins and to develop follicles during ovulation induction.Studies have shown that the incidence of poor ovarian response is about 20% in ovulation induction.There are many factors influencing on ovarian response including age，number of antral follicles，basal hormone levels，anti-mullerian hormone （AMH），and ovarian stromal flow，etc..In patients with poor ovarian response，many therapeutic methods can be used，but with an unfavorable effect.This paper reviewed the predictive index and treatment methods of poor ovarian response.

[Key words]Poor ovarian response；Predictive index；Treatment

在試管婴儿助孕控制性促排卵过程中，不同患者由于各种因素引起对外源性促性腺激素的反应也各有差异，导致卵巢反应不同的因素可能和卵巢组织的病理生理情况、卵巢储备功能、卵巢组织细胞中促性腺激素受体含量及各种内分泌活动程度相关。在临床上，对于卵巢反应性主要分为三大类，即高、正常和低反应。在临床促排卵过程中有效地预测卵巢反应性对于个体化治疗具有关键的作用，目前在临床上常见的预测方法为年龄、基础窦卵泡数、抗苗勒管激素、血清抑制素B及基础性激素等。而在临床实践中，每一个指标对于相同的患者对于卵巢反应性的预测出现不一致的结果。有研究显示，在促排卵治疗中，卵巢低反应的发生率约为20%[1]。本文对卵巢低反应的相关预测指标及治疗方法进行综述。

1卵巢低反应的病因研究

1.1遗传因素

最常见的相关指标是易感基因多态性，绝大部分为性染色体异常，包括倒位、部分缺失及易位等[2]，严重影响卵母细胞的生长、发育及成熟，进而造成卵巢反应性低下。

1.2年龄

有研究显示，>35岁的卵巢反应性下降最明显[3]，随着年龄增长，端粒酶活性降低及线粒体DNA变异等累积性损伤，严重影响卵子的质量及数量[4]，造成卵巢反应性下降。

1.3外界因素

卵巢的各种手术史，如巧克力囊肿剥除术、卵巢打孔术及输卵管切除术等；卵巢肿瘤史放化疗史；盆腔感染性疾病史，这些病史直接或者间接破坏卵母细胞及卵巢的血液供应，影响了卵巢储备功能，进而影响了卵巢反应性[5]。

1.4卵巢功能衰退

各种因素造成的卵巢功能衰退，如感染因素、免疫因素等导致卵巢反应性低下。

1.5既往超排卵失败

包括卵巢储备功能非确切评估、使用不恰当的促排卵方案、降调节过度及 Gn用量偏少 造成卵巢反应性低下。

1.6促性腺激素受体缺陷

是指促卵泡刺激素受体缺陷，导致药物促排卵不敏感，卵巢反应性低下。

2相关预测指标

2.1年龄

学者一致认为，在35岁以后，卵巢储备功能开始降低，卵母细胞的质量及数量均呈现下降趋势，因此，年龄可以预测卵巢的反应性。但是卵巢的生殖年龄之间存在着差异，且受到多种因素影响，包括环境、手术病史及遗传史等，因此，同一年龄可能因这些影响因素造成自身的生育潜能与卵巢生理年龄发育不同步，即存在极大的个体差异性，故并不是所有35岁以上患者促排卵过程卵巢反应性均低下，因此，要联合其他指标以更加精确地预测卵巢的反应性。

2.2基础性激素水平

2.2.1基础卵泡刺激素（follicle stimulate hormone，FSH）水平 主要用来评估卵巢储备功能。有学者研究表明，如果基础FSH>10 mIU/ml，对卵巢低反应的预测价值在90%左右，如果基础FSH在10 mIU/ml以下，FSH/LH≥2.5，提示卵巢反应低[6]。

2.2.2基础雌二醇（Estradiol，E2）水平 基础E2水平一般<50 pg/ml，若升高（60～80 pg/ml），说明卵泡可能提前募集。有学者研究显示，基础E2水平升高与卵巢低反应、促排卵周期取消率增加及妊娠率下降相关[7-8]，但是E2受月经周期、用药及月经周期时间的影响相对较大，预测卵巢反应性需要与其他指标相结合进行评估[9]。

2.3抗苗勒管激素

抗苗勒管激素（antimullerian hormone，AMH）是一种糖蛋白激素，由初级卵泡及直径<2 mm的窦前卵泡的颗粒细胞分泌[9]，AMH不受体内性激素的调控，因此，检测与月经周期无关，相对稳定。有学者[10]提出，AMH可以用来预测促排卵过程中卵巢对药物的反应性，若AMH<1 pmol/L，说明无反应；AMH介于1～5 pmol/L之间提示低反应；介于>5～15 pmol/L说明正常反应，>15 pmol/L说明高反应。另有学者[11]以低反应和高反应人群作为研究对象，证实评估样本具有卵巢低反应高风险的人群作为对象，研究结果较好，而对于正常反应及高反应人群预测效能较差。

近年来，众多学者关注AMH预测卵巢的反应性，但AMH在血液中的成分相对不稳定，采集标本后需要立即离心，否则出现的波动相对较大[12]。另外，促排卵方案不同，预测效能也有差别，即在长方案中对于获卵数的预测效能超过拮抗剂方案[13]，因此存在一定的局限性，需要联合其他指标进行评估。

2.4血抑制素B

血抑制素B也是一种糖蛋白激素，主要是由窦前卵泡分泌，在生理上主要的功能是抑制垂体的FSH分泌，年龄越大，血抑制素B水平逐渐降低，如果基础状态血抑制素B<45 ng/L，提示卵巢可能存在低反应及卵巢储备下降。对于卵巢储备功能降低的患者，血抑制素B水平降低先于基础FSH水平的升高，因此，基础血抑制素B水平可以作为预测卵巢反应性的直接指标[14]。血抑制素B水平由于受到促卵泡生成素的影响，在月经周期的不同时间段存在波动，预测卵巢低反应的敏感度是40%～80%，特异度是64%～90%[15]，因此，不推荐将血抑制素B作为卵巢反应性的评价标准。

2.5基础窦卵泡数和卵巢体积

在来月经2～4 d经过阴道B超监测直径2～10 mm的基础卵泡数，基础窦卵泡数有效地反映了卵巢储备功能，有学者研究显示，若双侧卵巢基础窦卵泡数在3～6个，则说明卵巢的促排卵反应性低[16]。采用基础窦卵泡数预测卵巢反应性有较高的准确性，并且检测成本低，其作为卵巢低反应的预测价值高于FSH，与AMH等同，是评估卵巢反应性的最佳的单项指标[16]。但B超监测主观性强，检测结果的影响因素较多，包括操作者的水平、测量仪器的精确度及测定标准，因此，准确测定基础窦卵泡数是用其评估卵巢反应性的关键。卵巢体积是指卵巢三个不同角度切面的三个径线值乘积的1/2，年龄越大，卵巢体积减小，卵巢储备降低，其能够有效地反映卵巢储备及卵巢反应性。

2.6克罗米芬刺激试验

在月经周期的5～9 d，患者口服克罗米芬100 mg/d，在月经周期的第3天和第10天抽外周血检测血清FSH水平，如果第10天FSH水平在10 mIU/ml或者是第3天和第10天的血清FSH水平之和>26 mIU/ml，则提示克罗米芬刺激试验阳性，说明卵巢可能低反应，卵巢储备功能降低[17]。

3治疗方法

3.1一般生活干预

建立健康的生活饮食方式，避免熬夜，注意锻炼身体，劳逸结合，饮食上多吃新鲜水果、蔬菜、高蛋白食品等对于改善卵巢功能低下及提高卵巢反应性有重要的作用。

3.2药物干预

3.2.1人工周期治疗 主要根据生理周期外源性补充激素直接作用于卵巢、子宫等生殖器官，能够有效地促进卵泡生长发育，达到调整月经周期的目的，通过反馈调节生殖内分泌轴，提高患者生活质量。目前常用的人工周期的建立方法是短效避孕药、补佳乐黄体酮序贯治疗及克龄蒙。这种治疗方法见效快，但使用时间长副作用相对较大，增加了子宫内膜增生及乳腺癌的发病风险，因此，对于子宫内膜增生、子宫内膜癌、乳腺癌及血栓性疾病风险的患者禁用。

3.2.2青春素 又称脱氢表雄酮，是一种具有类似雄激素活性的激素，主要是由中枢神经系统、肾上腺及卵泡膜细胞一起共同分泌，在人体组织中分布广泛，能够在外周组织中转化成雌激素和雄激素[16]。年龄越大，生理性的脱氢表雄酮分泌会逐渐减少，因此，生理性脱氢表雄酮的水平与人体的衰老相关。有学者[18]研究显示，脱氢表雄酮能够有效提高卵巢储备功能、减少非整倍体胚胎的發生率、降低流产的发生率及提高妊娠率。另有学者[19]研究显示，外源性补充脱氢表雄酮可以从基因水平上改善卵巢储备功能，机制可能是从基因水平上提高颗粒细胞抑凋亡因子。

3.2.3生长激素 近年来，生长激素广泛应用于卵巢功能低下患者，但其有效性还需要进一步的研究。有学者[20]研究显示，生长激素能够刺激胰岛素生长因子的分泌，调节机体的代谢功能，从而进一步影响生殖功能。近年来有学者[21]研究显示，生长激素可以直接作用于生殖内分泌轴，从而有效地发挥生物学作用。生长激素主要通过作用于下丘脑上的生长激素受体，调节性激素的水平。众多学者[22-23]研究显示，生长激素能够改善试管婴儿治疗周期的妊娠结局，另有学者[24]认为生长激素对妊娠结局无明显效果，因此，在临床上对生长激素的应用还要根据患者的具体情况来决定。

3.2.4中药治疗 中医药治疗具有多环节、多靶点及整体调控生殖功能的特点，能够提高卵巢中性激素受体的含量及提高卵巢的反应性，进一步提高卵巢储备功能，中药比较温和，避免了西药治疗的副作用。有学者[25]研究显示，在进行辅助生殖技术对卵巢低反应患者治疗前联合中药治疗可以有效改善妊娠结局。

3.3促排卵方案的個体化选择

试管婴儿治疗周期常用的方案有长方案、拮抗剂方案、微刺激方案、自然周期、短方案等，方案的选择要根据患者的具体情况进行个体化选择，如通过降低降调节方案GnRHa剂量。对于卵巢低反应患者在进行降调节时减少GnRHa的剂量能够增加获卵数，从而提高卵巢反应性。另有学者[26-27]认为，增加促性腺激素的启动剂量能够改善卵巢的反应性。与长方案相比，选择拮抗剂方案进行控制性促排卵，其促性腺激素刺激天数明显缩短，而获卵数、临床妊娠率等无明显差异。总之，要根据患者的具体情况进行个体化选择促排卵方案。

3.4其他治疗

对于可疑有卵巢早衰的患者，可以采取措施让其尽快怀孕，或者提前保存卵子；对于有自身抗体阳性的患者，可以采取免疫治疗，如糖皮质激素、阿司匹林治疗等。

综上所述，对于卵巢储备功能低下的患者应正确评估卵巢反应性，根据患者的具体情况进行生活调节、药物干预治疗及选择个体化促排卵方案，从而达到提高卵巢反应性的目的。

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（收稿日期：2017-02-17 本文編辑：祁海文）