右美托咪定喷鼻在静脉麻醉神经外科手术中的效果

於兆颖

[摘要] 目的 探討应用右美托咪定喷鼻的可行性，以及右美托咪定复合靶控静脉全麻用于神经外科手术中稳定血流动力学、神经保护方面的安全性和有效性。 方法 将2015年6～12月广州新海医院50例择期靶控静脉全身麻醉行神经外科手术患者，按照随机数字表法分为右美托咪定喷鼻组（A组）和对照组（B组），每组25例。A组患者诱导前鼻腔内喷注右美托咪定1.5 μg/kg，B组诱导前鼻腔内不予喷注右美托咪定。观察并记录两组患者诱导前5 min（T0）、诱导前即刻（T1）、诱导喷鼻后即刻（T2）、气管插管后即刻（T3）、手术开始切皮即刻（T4）、颅骨钻孔即刻（T5）、缝合硬脑膜即刻（T6）、术毕拔管即刻（T7）的平均动脉压（MAP）、心率（HR）、呼吸频率（RR）、血氧饱和度（SpO2）、脑电双频指数（BIS）及神经元特异性烯醇化酶（NSE）浓度，T0～T7时刻OAA/S镇静评级，术后1 h（T8）、3 h（T9）、6 h（T10）、12 h（T11）VAS评分，患者不良反应情况。 结果 与B组比较，A组MAP、HR、NSE浓度变化较小，两组总体比较，差异有统计学意义（P < 0.05），而RR、SpO2、BIS的变化，两组间差异无统计学意义（P > 0.05）。A组在T2、T3、T5时OAA/S镇静评级高于B组，差异有统计学意义（P < 0.05）。A组T8～T11时点VAS评分均低于B组，差异有统计学意义（P < 0.05）。A组术后不良反应明显较B组减少，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 右美托咪定喷鼻在复合靶控静脉全麻的神经外科手术中操作安全、简单方便，围麻醉期效果显著、平稳。

[关键词] 镇静；血流动力学；右美托咪定喷鼻；靶控静脉全麻；神经外科

[中图分类号] R614.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）04（a）-0087-05

[Abstract] Objective To discusse the feasibility of application of Dexmedetomidine nasal spray， and the safety and efficacy of Dexmedetomidine combined with target controlled intravenous general anesthesia in stabilization of hemodynamics and neuroprotection in neurosurgery operation. Methods 50 cases of patients underwent neurosurgery operation with elective target point intravenous general anesthesia in Guangzhou Xinhai Hospital from June to December 2015 were selected， and divided into two groups according to the random number table method： Dexmedetomidine group （group A） and control group （group B）， each gorup had 25 cases. Patients in group A were given Dexmedetomidine nasal spray 1.5 μg/kg before induction， and patients in gorup B were not given Dexmedetomidine nasal spray before induction. The MAP， HR， RR， SpO2， BIS， NSE and postoperatiove OAA/S calm grade at 5 min before induction （T0）， immediately before the induction （T1）， immediately after nasal spray （T2）， immediately after intubation （T3）， immediately began to cut skin in operation （T4）， immediately drilling skull （T5）， immediately sutured dura （T6）， immediately tracheal extubation （T7） were observed and recorded. The VAS scores at 1 h （T8）， 3 h （T9）， 6 h （T10）， 12 h （T11） after operation， and the adverse drug reactions were observed. Results Compared with group B， MAP， HR， NSE concentration change slightly in group A， the differences were statistically significant （P ﹤ 0.05）； and there were no significant differences in changes of RR， SpO2， BIS between the two groups （P > 0.05）. In T2， T3， T5， the OAA/S calm grades in group A were higher than those in gorup B， with statistically significant differences （P < 0.05）. In T8-T11， VAS scores in gorup A were lower than gorup B， with statistically significant differences （P < 0.05）. The adverse drug reaction in gorup A was lower than group B， with statistically significant difference （P < 0.05）. Conclusion Dexmedetomidine nasal spray used in neurosurgery operation with composite target point intravenous general anesthesia has the advantages of operational safety， simple and convenient， which has significant effect during perianesthesia.

[Key words] Calm； Hemodynamics； Dexmedetomidine nasal spray； Target point intravenous general anesthesia； Neurosurgery

大脑中枢是生命和意识得以维持的重要器官，在外科手术和全身麻醉药物的双重打击下，可能造成脑功能的严重紊乱，甚至危及生命安全[1]。神经外科麻醉多经静脉及吸入用药，尤以麻醉诱导及苏醒期对脑血流、脑代谢及颅内压影响波动较大。传统麻醉多在术中实行控制性降压，但此种方法不可避免阻碍了机体的内源性反馈调节，围术期增加了脑缺血、缺氧等并发症的风险，降低了麻醉、手术及术后康复期的安全系数。传统静脉全身麻醉可控性差且增加肝肾负担，药物间的相互作用易导致麻醉深度难以判断，容易出现苏醒延迟，进而影响呼吸、循环等生理功能，甚至发生术后呼吸及重要脏器衰竭，严重影响患者预后。临床全麻手术中血流动力学是否稳定，是否达到良好的镇静深度，对手术的顺利进行非常重要。所以在临床手术中对麻醉方式和麻醉药物的选择十分重要[2]。靶控静脉麻醉技术在药效动力学基础上融入电子技术，使用电脑模拟体内药物分布[3]，靶控输注可以迅速达到并稳固于靶浓度，麻醉深度易于控制，麻醉过程平稳，并可以预测患者清醒及恢复时间，使用简便、准确、可控性好。此项麻醉技术有效弥补了传统全身麻醉的缺点，近几年广泛应用于临床。本文旨在探讨右美托咪定喷鼻在复合靶控静脉全麻的神经外科手术中的可行性及有效性，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6～12月广州新海医院（以下简称“我院”）50例择期静脉麻醉行神经外科手术患者（包括先天脑血管畸形、脑血管意外、脑膜瘤）。排除严重高血压、严重冠心病、糖尿病、出凝血功能障碍、重度贫血、严重过敏体质患者。所有患者均签署麻醉同意书，本研究经我院伦理委员会批准。采用随机数字表法将50例患者分为两组：右美托咪定喷鼻组（A组）和对照组（B组）。A组25例，男18例，女7例；ASA 1～3级，其中，1级20例，2级3例，3级2例；平均年龄（58.7±1.6）岁；平均体重（55.2±1.3）kg。B组25例，男14例，女11例；ASA 1～3级，其中1级18例，2级6例，3级1例；平均年龄（55.6±1.8）岁；平均体重（56.7±1.9）kg。两组年龄、性别、体重及ASA分级差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者术前8～10 h禁饮、禁食，术前30 min肌注阿托品0.5 mg、苯巴比妥钠0.1 g。入室后持续监护仪监测平均动脉压（MAP）、心电图（ECG）、心率（HR）、呼吸频率（RR）、血氧饱和度（SpO2）、呼气末CO2分压（PETCO2）、脑电双频指数（BIS），行右颈内静脉穿刺置管采取血样并右侧桡动脉穿刺置管监测有创动脉血压，常规开放静脉通道，滴注乳酸钠林格溶液8～10 mL/kg。两组患者麻醉诱导前5 min充分去氮给氧，氧流量为4%～6%，将注射器连接至鼻黏膜给药雾化装置于A组患者鼻腔内喷注右美托咪定注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：14030732）1.5 μg/kg。B组不予鼻黏膜给药。两组患者静脉依次予静脉注射咪唑安定0.05～0.1 mg/kg，盐酸羟考酮0.1～0.2 mg/kg，丙泊酚1～1.5 mg/kg，维库溴铵0.1～0.2 mg/kg行麻醉诱导，快速气管插管后机械通气，氧流量2 L/min，潮气量6～10 mL/kg，呼吸频率11～13 次/min，吸呼比1∶2，PETCO2维持30～40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。以血浆靶浓度（Cp）或效应室浓度为目标浓度静脉应用靶控泵输注瑞芬太尼4 ng/mL，丙泊酚4 μg/mL维持麻醉，按年龄、性别、身高、体重、B-D标准注射器进行设置，短时效米库氯胺每小时0.1～0.2 mL/kg输液泵持续输注。术中SpO2维持在98%以上，PETCO2控制在30～40 mmHg，吸入氧浓度（FiO2）为0.8～1.0，术中维持每小时输液4～6 mL/kg，晶体液∶胶体液为2∶1。维持BIS值在45～60，缝皮时减量输注米库氯胺，至缝皮结束前10 min停止输注丙泊酚、瑞芬太尼、米库氯胺。

1.3 监测项目

观察并记录两组患者诱导前5 min（T0）、诱导前即刻（T1）、诱导喷鼻后即刻（T2）、气管插管后即刻（T3）、手术开始切皮即刻（T4）、颅骨钻孔即刻（T5）、缝合硬脑膜即刻（T6）、术毕拔管即刻（T7）的MAP、HR、RR、SpO2、BIS，其中，BIS值ICU患者维持在60～80，手术患者维持在45～60，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者维持在60～70。

手术过程中抽取患者T0～T7时中心静脉血样3 mL，采用ELISA法检测神经元特异性烯醇化酶（NSE）浓度（试剂盒由美国RD公司提供）。

T0～T7时对患者进行OAA/S镇静评级，其中，1级：完全清醒，对正常呼名的应答反应正常；2级：对正常呼名的應答反应迟钝；3级：对正常呼名无应答反应，对反复大声呼名有应答反应；4级：对反复大声呼名无应答反应，对轻拍身体才有应答反应；5级：对拍身体无应答反应，但对伤害性刺激有应答反应。

对术后1 h（T8）、3 h（T9）、6 h（T10）、12 h（T11）进行VAS评分，0～10分，其中，0分为无痛；1～3分为轻微疼痛、可忍受；4～6分为疼痛并影响睡眠；7～10分为渐强烈疼痛、疼痛难忍。

观察记录两组不良反应情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同时点血流动力学比较

与B组比较，A组MAP、HR、NSE浓度变化较小，两组总体比较差异有统计学意义（P < 0.05），而RR、SpO2、BIS的变化，两组间差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1、图1～3。

2.2 两组不同时点OAA/S镇静评级比较

A组在T2、T3、T5时OAA/S镇静评级高于B组，差异有统计学意义 （P < 0.05）。见表2。

2.3 两组不同时点VAS评分比较

术后A组T8～T11时点VAS评分均低于B组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 不良反应

不良反应包括恶心呕吐、谵妄躁动、寒战、嗜睡及呼吸抑制，A组发生不良反应1例，B组发生不良反应有13例，A组术后不良反应明显较B组减少，差异有统计学意义（P < 0.05）。

3 讨论

右美托咪定是一种有效的高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，受体选择性比为1620∶1[4]，具有镇静、镇痛、抑制交感神经活性和无呼吸抑制等特点，不良反应少而轻[5]。多项研究已证实，右美托咪定能降低清醒患者的BIS，对呼吸影响小，可起到清醒下镇静作用，亦能减少镇静、镇痛药的药量[6]。右美托咪定可降低交感神经张力，间接提高了迷走神经张力，从而激活了胆碱能抗炎通路，抑制TNF-α和ICSM-1的合成和释放，从而减轻脑组织的损伤[7]，现临床广泛应用于静脉辅助用药。在即时血流动力学监测中发现，麻醉诱导前给予右美托咪定，因中枢性抗交感作用和增加迷走神经活性作用[8]，血压和心率都发生了一定程度的下降，可明显稳定气管插管引起的血流动力学改变[9]，并降低心肌局部缺血的发生率[10]，而且可通过降低脑血流量减少大脑耗氧量。血NSE浓度是一种高灵敏性、特异性脑损伤指标，其浓度与脑损伤程度密切相关，是早期预后的重要指标。本研究表明，右美托咪定的应用可减少对NSE浓度的影响。但研究发现，右美托咪定的效果与剂量相关，如较大剂量时可引发血流动力学不稳及呼吸抑制等[11]。动物实验研究表明，在原代培养的星形胶质细胞中，右美托咪定通过上皮生长因子受体（EGFR）间接激活引起细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化，刺激星形胶质细胞导致EGFR配体脱落，通过旁分泌作用激活邻近星形胶质细胞和邻近神经元上的EGFR，进而在脑缺血过程中起到神经保护作用[12]。

随着国内外麻醉技术的不断提高及多元化医学模式的推广，多途径的给药方式及麻醉药物的合理选择成为麻醉研究的热点。鼻腔给药是一种简单方便、舒适有效的给药方式，其起效迅速、疗效显著、患者依从性高，药物可以直接通过鼻腔黏膜表面血管到达中枢神经系统而不通过肝脏首过效应[13]，减轻了患者入手术室的紧张、恐惧等心理不适，利于平稳渡过麻醉诱导，术中呼吸、循环、肝肾等生理功能影响小，术后苏醒完全，不良反应及并发症出现率低并减少术后心理创伤，在一定程度上提高了围术期的麻醉安全系数，利于神经外科手术的恢复。右美托咪定为无色无味的等渗溶液，对鼻黏膜无刺激作用，而且其鼻内用药的生物利用度是82%[14]。研究表明，健康成人术前鼻腔给药右美托咪定是除静脉、肌内给药外的另一种安全、有效、无创的给药途径[15]。鼻腔喷雾1.5 μg/kg右美托咪定20 min后即出现镇静作用，40 min时镇静作用最为明显且能够持续到给药后70 min左右[16]。从药代动力学分析，右美托咪定半衰期仅为6 min，停药后约30 min开始消退，其延髓蓝斑核α2受体的激动产生镇静催眠作用类似自然非快动眼睡眠，并能明显减少丙泊酚及阿片类药物的用量，停药不影响麻醉苏醒质量和速度[17]。因此，在麻醉前对患者进行适当的镇静催眠，术中进行适当镇静，都能够减少不良反应，保证患者围术期安全渡过，对病情改善具有良好作用[18-20]。

国外报道鼻腔喷雾右美托咪定能够有效安全且便捷地应用于门诊拔牙术中，减轻患者紧张、焦虑情绪，有助于血流动力学的稳定，降低心肌局部缺血的发生率[21]。右美托咪定可用于情绪焦躁的ICU患者，其减少谵妄作用优于咪达唑仑。在膝关节腔内应用右美托咪定可延长镇痛时间并减少术后镇痛药物的需求[22]。因右美托咪定其具有剂量依赖性镇静和镇痛作用，临床研究显示，其可较好地预防小儿七氟醚苏醒期躁动的发生[23-24]，在应用于临床麻醉过程中，能够达到理想的麻醉效果，使患者术中和拔管前后的血流动力学水平变化较小，维持良好的氧饱和度，并且能够降低阿片类药物和丙泊酚的使用剂量，是临床麻醉辅助的首选药物。因此，右美托咪定喷鼻复合靶控静脉全身麻醉在神经外科手术中具有可行性及有效性，对于提高神经外科的麻醉安全系数和麻醉质量有重要意义。

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（收稿日期：2016-11-11 本文编辑：程 铭）