中西医联合用药方案强化脓毒症心肌损伤保护的效果研究

方统念，王清海，赵丽芸，王同汉，刘秋江，何达文

(广州中医药大学附属广东省第二中医院重症医学科，广州 510095)

中西医联合用药方案强化脓毒症心肌损伤保护的效果研究

方统念，王清海，赵丽芸，王同汉，刘秋江，何达文

(广州中医药大学附属广东省第二中医院重症医学科，广州 510095)

目的 观察乌司他丁联合加味参附颗粒对脓毒症心肌损伤的保护作用。方法 入选的98例脓毒症伴心肌损伤患者均接受脓毒症集束化治疗，对照组加用乌司他丁，观察组在对照组基础上再加用加味参附颗粒。结果 与治疗前比较，治疗后两组患者的4项心肌损伤标记物指标[肌钙蛋白I(cTnI)、B型脑钠肽(BNP)、乳酸脱氢酶(LD)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)]水平均明显降低(P<0.01)，其中观察组降低程度更大，治疗后组间比较差异均有统计学意义(P<0.01)；治疗后两组患者的血流动力学指标中，心脏指数(CI)、每搏量指数(SVI)、全心舒张期末容积指数(GEDVI)均明显升高(P<0.01)，HR均明显降低(P<0.01)，且观察组各指标水平改变程度较对照组明显更大，治疗后组间比较差异均有统计学意义(P<0.01)；治疗后两组患者的肿瘤坏死因子α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素6(IL-6)水平均明显降低(P<0.01)，其中观察组降低程度更大，治疗后组间比较差异均有统计学意义(P<0.01)；两组患者的急性生理与慢性健康状况评分系统(APACHEⅡ)评分均较治疗前明显降低(P<0.01)，观察组多器官功能障碍综合征MODS发生率较治疗前明显降低(P<0.05)。结论 乌司他丁联合加味参附颗粒对脓毒症心肌损伤具有协同保护作用。

脓毒症；心肌损伤；加味参附颗粒；乌司他丁

目前，脓毒症已成为导致重症监护病房(ICU)患者死亡的主要疾病类型之一[1-2]。心肌损伤是脓毒症的常见并发症，同时也是影响脓毒症病情转归的重要影响因素。相关研究显示，心肌损伤在脓毒症患者中的发生率约为50%[3-4]，这部分患者病情往往更加凶险，病死率可由未合并心肌损伤情况下的20%升高到70%～90%，预后严重不良[5-6]。及时逆转或缓解心肌损伤程度对改善脓毒症患者预后非常关键。乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂，近年来已有多项研究资料对其在心肌损伤方面的保护作用进行了揭示，但还需要进一步研究。与此同时，随着祖国医学的不断发展与进步，中医药在本疾病领域愈发彰显其特殊作用。加味参附颗粒为本院王清海教授多年潜心研究的一种中药复方制剂，既往临床应用表明，其在抑制心室重构，改善心功能、提升血压及提高射血分数等方面均有明显作用[7-8]。本院于近4年内开展了应用乌司他丁联合加味参附颗粒治疗脓毒症心肌损伤的前瞻性研究，旨在探索该联合用药方案对脓毒症心肌损伤的保护作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院ICU于2013年6月至2016年7月收治的98例脓毒症合并心肌损伤患者作为本研究对象，所有对象脓毒症诊断均符合2012年脓毒血症治疗指南所提出的诊断准[9]，且反映心肌损伤的核心标记物肌钙蛋白I(cTnI)均高于正常参考值，急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分大于或等于25分。其中男56例，女42例；年龄23～78岁，平均(60.6±9.4)岁；基础病因包括：急性重症胰腺炎45例，重症肺炎32例，多发伤10例，烧伤6例，其他5例。将98例患者按治疗方法的不同分为观察组(52例)与对照组(46例)，两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具可比性，见表1。

纳入标准如下。除符合诊断标准外，其他还包括：(1)表现为发热、心率(HR)升高、呼吸变急促及白细胞(>12×109/L)明显升高等临床症状；(2)cTnI与B型脑钠肽(BNP)水平明显升高；(3)心电图和(或)超声心动图发生异常改变；(4)签署知情同意书并经过医院伦理委员会批准。排除标准如下：(1)具扩张型性心肌病、肥厚型心肌病、限制性心肌病等病史者；(2)合并有肿瘤、结缔组织疾病及自身免疫系统疾病者；(3)本次治疗前7 d内发生过胸部创伤或接受过心肺复苏、直流电复律、除颤、冠状动脉支架植入术及冠脉搭桥术者；(4)对本次治疗相关药物过敏者；(5)治疗时间或生存时间小于7 d者。

表1 两组患者的基线资料比较

1.2 方法

1.2.1 对照组患者在密切监测各重要脏器功能的同时予以脓毒症的集束化治疗[10]，主要包括让患者适当吸氧，予禁食、胃肠减压、抗炎、抑酸、维持水电解质与酸碱平衡及营养支持治疗等；另采用乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H20040506)20万U静脉滴注，每8小时1次。观察组在对照组基础上加用加味参附颗粒(由红参，熟附子，茯苓，田七，麦冬，葶苈子等药物组成，本院院内制剂，批号20130402)治疗，以100 mL温水稀释后冲服(留置胃管患者则鼻饲注入)，2次/天，于早晚各服用1次，1包/次。两组患者均在连续治疗7 d后评价治疗效果。

1.2.2 观察指标 (1)心肌损伤标记物：除cTnI与BNP外，还包括乳酸脱氢酶(LD)与肌酸激酶同工酶(CK-MB)。其中，cTnI、LD、CK-MB采用Olympus AU5400生化仪(日本)进行检测，BNP采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定；(2)血流动力学指标：主要包括心脏指数(CI)、每搏量指数(SVI)、全心舒张期末容积指数(GEDVI)及HR，以上指标在股动脉置管后采用PICCO监测仪进行测定；(3)血清炎性因子：包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)与白细胞介素-6(IL-6)，其中，TNF-α与IL-6采用ELISA法测定，hs-CRP采用免疫透射比浊法(ITA)测定；(4)APACHEⅡ评分与多器官功能障碍综合征(MODS)的发生情况。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后的心肌损伤标记物检测结果比较 与治疗前比较，治疗后两组患者cTnI、BNP、LD、CK-MB 4项指标均明显降低(P<0.01)，其中观察组降低程度更大，治疗后组间比较差异均有统计学意义(P<0.01)，见表2。

2.2 两组患者治疗前后的血流动力学指标检测结果比较 与治疗前比较，治疗后两组患者CI、SVI、GEDVI均明显升高(P<0.01)，HR均明显降低(P<0.01)，且观察组各指标水平改变程度较对照组明显更大，治疗后组间比较差异均有统计学意义(P<0.01)，见表3。

2.3 两组患者治疗前后的血清炎性因子检测结果比较 与治疗前比较，治疗后两组患者TNF-α、hs-CRP、IL-6均明显降低(P<0.01)，其中观察组降低程度更大，治疗后组间比较均差异有统计学意义(P<0.01)，见表4。

2.4 两组患者治疗前后的APACHEⅡ评分与MODS发生率比较 与治疗前比较，两组患者的APACHEⅡ评分均较治疗前明显降低(P<0.01)，其中观察组降低程度更大，治疗后组间比较差异有统计学意义(P<0.01)，治疗后观察组MODS发生率较治疗前明显降低(P<0.05)，对照组也有所降低，但与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表2 两组患者治疗前后的心肌损伤标记物检测结果比较

a:P<0.01，与治疗前比较。

表3 两组患者治疗前后的血流动力学指标检测结果比较

a:P<0.01，与治疗前比较。

表4 两组患者治疗前后的血清炎性因子检测结果比较

a:P<0.01，与治疗前比较。

表5 两组患者治疗前后的APACHEⅡ评分与MODS发生率比较

a:P<0.01，b:P<0.05，与治疗前比较。

3 讨 论

脓毒症是一个相当复杂的病理生理过程，其发生MODS的概率较高，在病情未获得良好控制情况下可最终导致多器官衰竭(MOF)，这是导致患者死亡的重要原因。与此同时，脓毒症患者在出现心肌损伤后可表现出难治性的心力衰竭、心律失常、HR明显升高及血流动力学病理性改变等临床症状，提示心脏功能出现障碍，从这个角度可以认为心肌损伤亦即是属于MODS范畴。故心肌损伤的加重不仅直接导致MODS病情升级，而且在波及其他重要脏器后或将进一步促使MODS进展为MOF，最终导致脓毒症患者在合并心肌损伤后的病死率陡然升高。

cTnI、LD、CK-MB等均是当前临床中最常用的反映心肌损伤程度的标记物，其中cTnI的特异性及灵敏度相对最高，被公认为是评定心肌损伤的“金标准”[11]。BNP是一种神经内分泌激素，大部分存在于心房，但主要由心室分泌。心室壁张力的增加是导致BNP释放的最主要刺激因素，轻度的心室负荷增加即可促使BNP合成加快，故BNP一直被视为左室功能障碍的特异性敏感指标[12]。目前有学者证实BNP亦能够反映心肌损伤的严重程度，如Burley等[13]在离体鼠心脏上证实在再灌注早期应用BNP能明显缩小心肌的梗死面积，对心肌有保护作用，可减少心肌细胞凋亡。文献[14]认为与前3种指标联合检测可提高心肌损伤诊断的敏感性。就心肌损伤与血流动力学的关系而言，已有研究证实，在cTnI随心肌损伤加重而升高的同时，CI与SVI两项反映心脏排血功能的指标数值将逐渐降低[15]。作者的前期研究也表明加味参附颗粒对严重脓毒症患者的CI、SVI、HR、MAP等几项血流动力学指标均有良好改善[8]。而本次研究中，在对血流动力学的考察方面新引入了GEDVI这一指标，该指标引入的主要依据为何松彬等[16]的研究，其研究认为GEDVI这一容量指标比压力指标能更好地反映脓毒症患者的前负荷水平。关于脓毒症并发心肌损伤的病理机制，当前大量研究表明炎症反应是非常重要的一个方面。机体在脓毒症的发生、发展过程中可产生大量细菌内毒素，可对单核细胞、巨噬细胞及炎症细胞产生刺激作用而产生大量的炎症因子，其中以TNF-α水平升高相对更快，故其被认为是全身炎症反应的始动因子，同时诱使其他炎性介质如IL-6的释放[17]，另外还可激活中性粒细胞诱发级联式炎症反应，最终导致血管内皮细胞遭受损害[18]。hs-CRP是临床重要的反映炎性程度的标记物之一，其能够直接激活补体系统及单核细胞，促进炎症反应进展，继而进一步增加对心肌细胞的炎性损害作用[19]。

本研究结果显示，对照组患者在接受乌司他丁治疗后，其心肌损伤标记物、血流动力学指标及炎症因子等各项指标均较治疗前获得了明显改善(P<0.01)，这验证了乌司他丁对脓毒症心肌损伤确实具有较好的保护作用。然而与对照组比较，观察组上述指标的改善程度更为明显，治疗组组间比较差异有统计学意义(P<0.01)。本研究结果还显示，治疗后观察组较对照组APACHEⅡ分值降低更明显(P<0.01)，治疗后的MODS发生率观察组为40.38%，对照组为52.17%。以上结果说明在常规治疗及应用乌司他丁抗炎基础上，加味参附颗粒基于其可能具有的中医药机制可更好地增强对脓毒症心肌损伤的保护作用。关于本病的中医学理论解释，有研究认为温毒内蕴是其主要病因，正气亏虚是其基础病机，瘀血内结是其重要病理[20]。温毒早期最易由肺卫内传入里，壅遏气血，既可顺传，郁于肠腑或传入阳明，亦可直接内陷心营，扰动营血。正如清代著名医学家叶天士所言：“温邪上受，首先犯肺，逆传心包”，继而导致心之阳气亏虚。《素问·刺法论》曰：“ 正气存内,邪不可干……邪之所凑，其气必虚”。人体是否感邪，感邪后是否发病，在一定程度上取决于正气的盛衰[21]，本病发病亦如是。本研究所纳入患者包括急性重症胰腺炎、重症肺炎、多发伤及烧伤等，这些感染或严重创伤不仅导致机体呈正气亏虚、阴阳失和之状态继而给邪气可乘之机，而且还能耗伤气血，导致气损血衰。正气亏虚，卫外功能失调，故病发。另外，瘀血内结在脓毒症的发生、发展过程中也起着重要的作用。温毒内蕴，燔灼于里，消炼津液，搏血为瘀。中医理论中有血水同源之说，认为血与水二者生则同生，行则同行，如《血证论》中指出“血积既久、其水乃成”。总观上述理论，本研究认为益气温阳活血利水为本疾治疗之大法。加味参附颗粒主要由红参、熟附子、茯苓、田七、麦冬、葶苈子等药物组成。方中红参大补元气，附子回阳救逆，温补元阳，二者共用，能补益心气，振奋心阳以治本，二者为君药。茯苓利水渗湿，葶苈子具下气行水的功效，田七化瘀止血、活血，此三者共奏疏通经脉及利水之功，为臣药。麦冬甘寒入心经，滋阴养心，且可制约前几味药之温燥，又可引诸药入心，以为佐、使药。诸药合用，即凑成益气温阳，活血利水之效。心阳复，血脉通，痰水消，则病除矣。近期本院同仁经研究发现，加味参附颗粒还对心肌的超微结构具有保护作用[22]。本研究对象其心肌损伤的基础疾病均为脓毒症，乌司他丁主要针对心肌损伤的炎症病理机制，而加味参附颗粒则直接从脓毒症本身着手，如果将心肌损伤视为标，将脓毒症视为本，那么乌司他丁联合加味参附颗粒即是促成了标本兼顾之效果。

综上所述，在常规集束化治疗基础上，加用乌司他丁即能通过其抑炎作用对脓毒症心肌损伤发挥较好保护作用，联合应用加味参附颗粒则能从脓毒症这一基础病因出发，针对其中医病因、病机、病理从根本上解除问题，继而与乌司他丁形成对脓毒症心肌损伤的协同化保护机制，充分体现了中西医结合与内外兼治的优越性，具有良好的临床应用前景。

[1]冯文涛，蔡文君，沙圆圆，等．脓毒症胃肠道功能紊乱的中西医治疗概况[J]．中国中医急症，2015，24(9)：1583-1586．

[2]祖建，霍锐，陈光辉．重症监护病房236例脓毒症患者临床资料回顾性研究[J]．重庆医学，2013，42(27)：3300-3302．

[3]Pittet F,Morel R,Hemsen A,et al.Elevated plasma endothelin-1 concentrations are associated with the severity of illness in patients with sepsis[J].Ann Surg,1991,213(3):261-264.

[4]Vieillard-Baron A,Caille V,Charron CA,et al.Actual incidence of global left ventricular hypokinesia in adult septic shock[J].Crit Care Med,2008,36(6):1701-1706.

[5]Pulido JN,Afessa B,Masaki M,et al.Clinical spectrum,frequency,and significance of myocardial dysfunction in severe sepsis and septic shock[J].Mayo Clinic Proceedings,2012,87(7):620-628.

[6]Zaky A,Deem S,Bendjelid K,et al.Characterization of cardiac dysfunction in sepsis:an ongoing challenge[J].Shock,2014,41(1):12-24.

[7]史振羽，靳利利，袁丁，等．加味参附颗粒对慢性心力衰竭大鼠血流动力学及心肌能量代谢的影响[J]．中药新药与临床药理，2014，25(2)：172-176．

[8]方统念，王清海，赵丽芸，等．加味参附颗粒对严重脓毒症患者血流动力学和氧代谢的影响[J]．山东中医药大学学报，2016，40(5)：455-457．

[9]Dellinger RP,Levy MM,Rhodes A,et al.Surviving sepsis campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2012[J].Crit Care Med,2013,41(2):580-637.

[10]Dellinger RP,Levy MM,Carlet JM,et al.Surviving sepsis campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008[J].Intensive Care Med,2008,34(1):17-60.

[11]Van Der Vekens N,Decloedt A,Ven S,et al.Cardiac troponin Ⅰ as compared to troponin T for the detection of myocardial damage in horses[J].J Vet Intern Med,2015,29(1):348-354.

[12]卞继芳，张蕾，黄培红，等．加味参附颗粒对急性心梗介入后BNP CRP及心功能改善的疗效观察[J]．云南中医中药杂志，2013，34(7)：24-25．

[13]Burley DS,Baxter GF.B-type natriuretic peptide at early reperfusion limits infarct size in the rat isolated heart[J].Basic Res Cardiol,2007,102(6):529.

[14]白园园，李康保，王思荣．脑钠肽前体和心肌损伤标志物联合监测对老年脓毒症心肌损伤及预后评估的价值[J]．广州医药，2016，47(5)：33-36．

[15]杨圣强，刘贞，杨文宝，等．β受体阻滞剂对脓毒性休克患者的心脏保护作用及对血流动力学影响的前瞻性研究[J]．中华危重病急救医学，2014，26(10)：714-717．

[16]何松彬，辛凯，邓莺，等．GEDVI在脓毒症休克中的应用价值[J]．中国医药导刊，2011，13(10)：1678．

[17]杨红明，张鸿伟，李兵，等．乌司他丁心脏停搏液对心肌损伤的保护作用[J]．中国体外循环杂志，2012，10(2)：73-76．

[18]张昌锋，吴秀娟，蒋宗明，等．右美托咪定镇静对机械通气脓毒症休克患者细胞免疫和炎性因子的影响[J]．河北医科大学学报，2013，34(1)：33-36．

[19]罗立，黄怡，翦林昊．Galectin-3联合hs-CRP评估慢性心力衰竭患者近期预后的价值[J]．重庆医学，2016，45(13)：1837-1839．

[20]张云松，朱晓林．脓毒症中医病机及治法探讨[J]．上海中医药杂志，2012，46(10)：8-9．

[21]金志甲．中医基础理论[M]．西安：陕西科学技术出版社，2001：295-296．

[22]靳利利，袁丁，史振羽，等．加味参附颗粒对慢性心力衰竭大鼠心肌超微结构的影响[J]．中国中医急症，2014，23(4)：602-604．

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.041

方统念(1978-)，副主任医师，硕士，主要从事中西医结合重症心血管方面研究。

R631.1

B

1671-8348(2017)15-2137-04

2016-11-06

2017-01-10)