杀菌剂氟嘧菌酯的合成

娄万乔，张大永

（中国药科大学 药物科学研究院，南京 210009）

◆研究与开发◆

杀菌剂氟嘧菌酯的合成

娄万乔，张大永

（中国药科大学 药物科学研究院，南京 210009）

报道了杀菌剂氟嘧菌酯的合成工艺研究。以4-羟基香豆素为原料，依次经过硝化、碱水解、甲胺化、环合、醚化和碱重排环合反应得到(E)-(5,6-二氢-[1,4,2]-二嗪-3-基)-(2-羟基苯基)-甲酮-O-甲基肟（中间体F）；以2-氟丙二酸二乙酯为原料，经与醋酸甲脒成环后进行氯化反应合成中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶；中间体F先后与4,6-二氯-5-氟嘧啶和2-氯苯酚进行醚化反应得到目标产物氟嘧菌酯。以4-羟基香豆素计，合成总收率达17%，产品质量分数为96%（HPLC）。

氟嘧菌酯；合成；4-羟基香豆素；4,6-二氯-5-氟嘧啶

氟嘧菌酯（fluoxastrobin）化学名称为(E)-{2-[6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶-4-基氧]苯基}(5,6-二氢-1, 4,2-二嗪-3-基)甲酮-O-甲基肟。其是由拜耳公司开发的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，为线粒体呼吸作用抑制剂，通过抑制细胞色素b和c1间的电子传递，进而阻止能量（ATP）产生，最终导致细胞死亡[1]。氟嘧菌酯1994年由拜耳发现，2004年进入欧洲主要市场，2005年在德国、法国、美国等相继上市。其2009年全球销售额在1.5亿美元，2011年为1.75亿美元，2014年升至2.20亿美元，2015年回落至2.00亿美元，该产品具有良好的销售前景[2]。氟嘧菌酯在中国的化合物专利于2017年到期，因此对氟嘧菌酯的合成进行研究具有重要意义。

文献报道合成氟嘧菌酯的主要中间体有(E)-(5,6-二氢-[1,4,2]-二嗪-3-基)-(2-羟基苯基)-甲酮-O-甲基肟、4,6-二氯-5-氟嘧啶以及2-氯苯酚[3-4]。其合成路线如下：

参考关于中间体(E)-(5,6-二氢-[1,4,2]-二嗪-3-基)-(2-羟基苯基)-甲酮-O-甲基肟的合成综述[5-6]，选定下述合成路线。

为避开条件苛刻的氟代反应，本文参考文献[7]，以2-氟丙二酸二乙酯为原料合成中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶，具体反应路线如下。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

试剂：4-羟基香豆素、甲氧基胺盐酸盐、环氧乙烷、2-氟丙二酸二乙酯、醋酸甲脒。

仪器：Burker Avance 300型核磁共振仪（以TMS为内标）、Shimadzu LC-20AT高效液相色谱仪、Bruker Esruire 3000 Plus ESI/MS型质谱仪、JH30全自动熔点仪、ZF-I型三用紫外分析仪。

1.2 合成

1.2.1 3-硝基-4-羟基香豆素（中间体A）的合成

在500m L三颈瓶中加入50 g（0.31mol）4-羟基香豆素，使其溶于200m L氯仿，冰浴下缓慢滴加65%浓硝酸0.62mol，控制温度在10℃左右，反应3 h。反应完全后，抽滤，少量水洗，真空干燥，得到橙黄色片状固体中间体A，收率为89%。熔点174～176℃（文献值174～175℃[8]）。

1H NMR（300 MHz,CDCl3）δ:8.175(d,1H,aromatic), 7.854(t,1H,aromatic),7.488(t,1H,aromatic),7.402(d,1H, aromatic)。ESI-MS(m/z):206.0[M-H]-。

1.2.2 2-羟基-2'-硝基苯乙酮（中间体B）的合成

在1 L三颈瓶中投入45 g（0.22mol）3-硝基-4-羟基香豆素，使其溶于500m L 5%NaOH水溶液，加热至70℃，反应4 h后冷却至室温，加10%稀盐酸调pH值至固体不再析出。当pH值约为2时，滤液较稀，便于抽滤，抽滤得固体产物中间体B，收率为94%。熔点107～108℃（文献值106℃[9]）。

1H NM R（300 MHz,CDCl3）δ:7.621(t,1H,aromatic), 7.457(d,1H,aromatic),7.103(d,1H,aromatic),7.005(t,1H, aromatic),5.933(s,2H,CH2)。ESI-MS(m/z):180.0[M-H]-。

1.2.3 1-(2-羟基苯基)-2-硝基-乙酮-O-甲基肟（中间体C）的合成

在500m L三颈瓶中，将32.2 g（0.38mol）甲氧基胺盐酸盐在冰浴条件下溶解于210m L甲醇中，15 m in后加入35 g（0.19mol）2-羟基-2'-硝基苯乙酮，升温至60℃，搅拌6 h，反应完全后冷却至室温。冷却后将反应液倾入300m L冰水中，不断搅拌，抽滤得中间体C。纯品为白色晶状固体，收率为82%。

1H NMR（300MHz,CDCl3）δ:10.355(s,1H,OH),7.332 (m,2H,aromatic),7.063 (d,1H,aromatic),6.968 (t,1H,aromatic),5.722(s,2H,CH2),4.138(s,3H,CH3)。ESI-MS(m/z): 211.0[M+H]+。

1.2.4 苯并呋喃-2,3-二酮-3-(O-甲基肟)-2-肟（中间体D）的合成

在500m L三颈瓶中加入48 g（0.56mol）碳酸氢钠，使其溶解于300m L水中，加入30 g（0.14mol）1-(2-羟基苯基)-2-硝基-乙酮-O-甲基肟，升温至65℃反应，反应5 h后直接冷却至室温，抽滤，得米黄色粒状固体，其为中间体D的2种立体异构体混合物，收率为94%。

1H NMR（300 MHz,CDCl3）δ:8.040(m,1H,aromatic), 7.463(m,1H,aromatic),7.194(m,2H,aromatic),4.225(s,3H, CH3)。ESI-MS(m/z):193.0[M+H]＋,215.0[M+Na]+。

1.2.5 苯并呋喃-2,3-二酮-2-[O-(2-羟乙基)肟]-3-O-甲基肟（中间体E）的合成

在2 L三颈瓶中加入70.5 g（0.51mol）碳酸钾，溶于1 000m L水中，投入97.6 g（0.51mol）苯并呋喃-2, 3-二酮-3-(O-甲基肟)-2-肟，室温搅拌2 h，加入50m L环氧乙烷，反应12 h后处理。抽滤，将滤饼用乙酸乙酯溶解，母液继续用乙酸乙酯萃取3次，每次200 m L，合并有机相。有机相先用10%稀盐酸洗涤2次，再用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥。有机相旋干后得到含有2种立体异构体的中间体E，红棕色黏稠液，反应收率为78%。1H NMR（300 MHz,CDCl3）δ:7.326 (t,1H,aromatic), 7.213(d,1H,aromatic),6.957(m,2H,aromatic),4.483(t,2H, CH2),4.198(t,2H,CH2),4.089(s,3H,CH3)。ESI-MS(m/z): 259.1[M+Na]+。

500m L四口瓶中加入14.2 g（0.21mol）乙醇钠，将其溶于240m L乙醇，将49.3 g（0.21mol）苯并呋喃-2,3-二酮-2-[O-(2-羟乙基)肟]-3-O-甲基肟加入上述溶液中，并加热至60℃左右，TLC点板跟踪，反应8～9 h。反应完全后冷却，用冰醋酸调节pH值为5～6，过滤，得到固体产物中间体F，收率为50%。

1H NMR（300MHz,CDCl3）δ:10.102(s,1H,OH),7.354 (d,1H,aromatic),7.286(t,1H,aromatic),6.986(d,1H,aromatic),6.904 (t,1H,aromatic),4.476 (t,2H,CH2),4.261 (t,2H, CH2),4.047(s,3H,CH3)。ESI-MS(m/z):259.1[M+Na]+。

1.2.7 4,6-二氯-5-氟嘧啶（中间体H）的合成

在250m L三颈瓶中，加入50.4 g（0.28mol）30%甲醇钠甲醇溶液，冰浴下加入32.1 g（0.28mol）醋酸甲脒，搅拌1 h后再在冰浴下滴加50 g（0.28 mol）2-氟丙二酸二乙酯，后撤去冰浴室温搅拌过夜。反应液用稀盐酸调pH值为4，抽滤得到中间体G白色固体，为粗品，真空干燥，直接作为下一步反应的原料。收率为85%。

向250m L三颈瓶中加入36 g（0.28mol）上步所得粗品4,6-二羟基-5-氟嘧啶、42.9 g（0.28mol）三氯氧磷，搅拌混合，升温至95℃回流反应，TLC点板跟踪，约2.5 h反应完全，将反应液缓慢加入冰水中，有固体析出，加入200m L乙酸乙酯继续搅拌，分液，水层用乙酸乙酯萃取2次，每次100m L。合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤有机相1次，无水硫酸钠干燥，活性炭干燥，旋干后得到浅黄绿色液体，冷冻后析出白色结晶中间体H，收率为78%。

1H NMR（300MHz,CDCl3）δ:8.684(s,1H,H-2)。ESI-MS (m/z):147.0[M-F]-。

1.2.8 氟嘧菌酯的合成

在250m L三颈瓶中投入10.5 g（0.08mol）碳酸钾，使其溶于30m L乙腈中，加入5.2 g（0.04mol）4,6-二氯-5-氟嘧啶，搅拌并升温至50℃，维持温度滴加溶有9 g（0.04mol）(E)-(5,6-二氢-[1,4,2]-二嗪-3-基)-(2-羟基苯基)-甲酮-O-甲基肟的乙腈溶液（20 m L），50℃反应并TLC跟踪，反应后加入5.39 g（0.04 mol）2-氯苯酚，加热至60℃搅拌反应，反应10 h后处理。旋干乙腈，加水溶解，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得淡黄色油状粗品，用甲醇重结晶得白色固体产物氟嘧菌酯。收率为70%，质量分数为96%。

1H NMR（300 MHz,CDCl3）δ:8.069(s,1H,H-2),7.247-7.515(m,8H,aromatic),4.460(t,2H,CH2),4.145(t,2H,CH2), 3.845(s,3H,CH3)。ESI-MS(m/z):481.1[M+Na]+。

2 结果与讨论

2.1 关键中间体(E)-(5,6-二氢-[1,4,2]-二嗪-3-基)-(2-羟基苯基)-甲酮-O-甲基肟合成讨论

此路线反应条件温和，后处理简单，以4-羟基香豆素合成苯并呋喃-2,3-二酮-3-(O-甲基肟)-2-肟（中间体D）的收率高达64%。中间体E采用环氧乙烷进行羟乙基化，不同于报道的2-氯乙醇羟乙基化。2-氯乙醇是剧毒品，购买受到限制，采用环氧乙烷代替，不仅价格更加便宜，而且有利于工业化生产。采用乙醇钠代替文献[10]报道的氢氧化钠合成关键中间体F，碱性条件下进行重排，释放H质子，用碱性更强的乙醇钠加速了反应进程。

2.2 关键中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶合成讨论

以2-氟丙二酸二乙酯为原料，避免采用KF进行氟代反应。据文献[11]报道，氟代反应条件苛刻，工业生产存在极大的困难。直接以2-氟丙二酸二乙酯为原料，缩短了工艺路线，提高了收率。2-氟丙二酸二乙酯经由与醋酸甲脒环合、氯代，反应总收率有66%。4,6-二氯-5-氟嘧啶（中间体G）对皮肤有刺激性，在处理时应注意做好防护措施。

3 结论

以4-羟基香豆素为原料经过硝化、碱水解得到中间体2-羟基-2'-硝基苯乙酮；而后与甲氧基胺盐酸盐甲胺化，再在碱性条件下成环得到苯并呋喃-2,3-二酮-3-(O-甲基肟)-2-肟；与环氧乙烷发生羟乙基化反应，最后在碱性条件下重排得到关键中间体(E)-(5,6-二氢-[1,4,2]-二嗪-3-基)-(2-羟基苯基)-甲酮-O-甲基肟。

另一关键中间体以2-氟丙二酸二乙酯为原料，与醋酸甲脒环合，得到4,6-二羟基-5-氟嘧啶，再用三氯氧磷进行氯化反应得到关键中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶。最后中间体(E)-(5,6-二氢-[1,4,2]-二fffff4嗪-3-基)-(2-羟基苯基)-甲酮-O-甲基肟先与4,6-二氯-5-氟嘧啶醚化，再与2-氯苯酚反应得到目标产物氟嘧菌酯。本合成工艺操作简便，反应条件温和，收率较高。

[1]关爱莹,刘长令.高效杀菌剂氟嘧菌酯 [J].农药,2003,41(3): 40-42.

[2]柏亚罗.氟嘧菌酯2017年1月专利到期，其市场竞争将更加激烈[DB/OL].(2017-03-21)[2017-04-01].http://www.agroinfo.com. cn/other_detail_3870.htm l.

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（责任编辑：顾林玲）

Synthesis of Novel Fungicide Fluoxastrobin

LOUWan-qiao,ZHANGDa-yong
(Institute of PharmaceuticalSciences,China PharmaceuticalUniversity,Nanjing 210009,China)

The synthesis of fluoxastrobin was reported.(E)-(5,6-Dihydro-[1,4,2]-dioxazin-3-yl)-(2-hydroxyphenyl)-methanone-O-methyloxime(the intermediate F)was synthesized from 4-hydroxycoumarin via nitration,hydrolysis,cyclization,methylam ination,cyclization,etherification and alkaline rearrangement.4,6-Dichloro-5-fluoropyrimidinewas synthesized from diethyl fluoromalonate via the reactions of cyclization and chlorination.The target product fluoxastrobin was synthesized from the intermediate F,4,6-dichloro-5-fluoropyrim idine and 2-chlorophenol.Based on 4-hydroxycoumarin, the totalyield of the reactionwas17%,the purity of the productwas96%(HPLC).

fluoxastrobin;synthesis;4-hydroxycoumarin;4,6-dichloro-5-fluoropyrim idine

TQ 455.4＋7

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2017.03.003

2017-02-24；

2017-03-28

娄万乔（1992—），女，安徽省芜湖市人，硕士研究生。研究方向：药物化学。E-mail：2267096203@qq.com