三阴性乳腺癌临床病理特征及预后分析

陆建菊 郭文利 黄建棋 陈彩萍 陆 翔

三阴性乳腺癌临床病理特征及预后分析

陆建菊 郭文利 黄建棋 陈彩萍 陆 翔

目的 比较三阴性乳腺癌（TNBC）和非TNBC的临床病理特征，并与复发特征进行相关性分析，为乳腺癌个体化治疗丰富理论依据。方法 统计2000年2月至2011年12月789例单侧乳腺浸润性导管癌患者，其中TNBC患者共98例，对其临床病理特征、复发时间及预后进行相关性分析。结果 在中位随访期101（3~200）个月的随访中，27例（27.6%）TNBC出现复发，与非TNBC组18.5%的复发率相比差异有统计学意义（P<0.05）。其中位复发时间是20（2~115）个月，2年内发生复发的患者占63.0%，TNBC发生肺部转移的概率高于非TNBC，且更易发生局部复发（P<0.05），影响TNBC总生存的独立因素为临床分期。结论 TNBC和非TNBC相比存在独特的复发转移特征，预后相对更差，需要进一步丰富TNBC个体化治疗的研究。

三阴性乳腺癌 复发 转移

三 阴 性 乳 腺 癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体（HER-2）均阴性的乳腺癌，这类乳腺癌与其他类型乳腺癌相比临床预后更差。本研究分析了TNBC患者的临床病理特征，主要研究其复发转移特点及预后，为TNBC的诊疗提供一定的循证学依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 2000年2月至2011年12月间初治的Ⅰ~Ⅲ期经手术治疗的女性单侧乳腺浸润性导管癌患者。筛选出满足以上条件的病例共789例，其中TNBC 98例。

1.2 临床分子分型方法 ER和PR阳性定位于乳腺癌细胞核，CerbB-2阳性定位于乳腺癌细胞膜，ER、PR及CerbB-2分别根据核或膜染色阳性细胞比例，阳性细胞数≤10%为（-），11%~25%为（+），26%~50%为（++），51%~75%为（+++），76%~100%为（++++）。ER及PR≥（+）为阳性，CerbB-2≥（++）为阳性。ER、PR及CerbB-2均阴性定义为TNBC，其他定义为非TNBC。

1.3 随访 通过临床随诊及电话随访获取随访资料。长期随访至患者死亡或至随访截止日期。将术后发生局部复发或远处转移者统一归为乳腺癌术后复发。无病生存时间（DFS）是由病理确诊至第一次发现（临床或影像学证据）复发的时间。总生存时间（OS）定义为由病理确诊至随访结束或患者死亡的时间。随访截止日期为2016年9月30日。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件包。计数资料组间比较采用χ2检验，连续性变量的比较采用方差分析。生存分析利用Kaplan-Meier法，并进行Log-rank检验。多因素分析采用Cox风险回归模型，Wald检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TNBC与非TNBC临床病理特征比较 在789例乳腺癌患者中，共有98例TNBC患者（12.42%）。TNBC组的发病年龄显著小于非TNBC组（P<0.05），与非TNBC患者相比，TNBC组临床分期更晚。在手术方式上，TNBC组保乳率低于非TNBC组（P<0.05）。而在月经状态、发生淋巴管癌栓比较中，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 TNBC患者复发转移时间及部位 在中位随访期101（3~200）个月的随访中，27例（27.6%）三阴性乳腺癌出现复发，与非三阴性乳腺癌组18.5%（128/691）的复发率相比差异有统计学意义（P=0.035），其中位复发时间是20（2~115）个月，2年内发生复发的患者占63%，与非TNBC患者相比，复发转移时间更早（P<0.05）（表2）。三阴性乳腺癌发生肺部转移的概率显著高于非三阴性乳腺癌，且更易发生局部复发（P<0.05）。见表3。

表1 TNBC与非TNBC患者临床病理特征对比［n（%）］

表2 TNBC与非TNBC患者复发转移时间比较［n（%）］

表3 TNBC与非TNBC患者的复发转移部位对比［n（%）］

2.3 TNBC与非TNBC患者的生存分析 TNBC组5年无病生存率和总生存率分别为73.96%、82.11%，而非TNBC患者分别为85.71%、91.61%，两者差异均有统计学意义（P<0.05）

2.4 影响TNBC患者预后的单因素分析结果 对可能影响TNBC患者预后的相关因素进行单因素分析，结果显示，影响患者无病生存的因素包括年龄、临床分期及淋巴管癌栓；影响患者总生存的因素包括临床分期和淋巴管癌栓（P<0.05）。

2.5 影响TNBC患者预后的多因素分析结果 将单因素分析中发现统计学意义的因素进一步行Cox多因素分析，结果显示，临床分期是影响TNBC患者总生存的独立因素，而这一因素对无病生存影响不显著。

3 讨论

乳腺癌是女性常见的一种恶性肿瘤，近年来其发病率呈快速上升趋势，在本地区目前已成为女性恶性肿瘤之首。而其中的TNBC与其他类型乳腺癌相比具有侵袭性高、复发风险高、预后差等特点。本研究基于TNBC患者的临床病理特征分析，研究其复发转移特点及预后，从而进一步深入认识TNBC。据报道，TNBC约占全部乳腺癌的12%~17%［1］，本组资料TNBC占12.42%。

TNBC在临床上表现为高侵袭性，本组资料中TNBC与非TNBC相比，患者发病年龄明显偏年轻，临床分期也更晚，同时，本研究中TNBC患者保乳率低于非TNBC患者，分析其原因，本组TNBC患者临床上更偏向年轻化，而年轻本就是保乳手术的相对禁忌症。此外，本组资料乳腺癌的总保乳率低于上级医院，这可能与患者本人或接诊的非乳腺病专科医生对乳腺癌的警惕性不高，导致就诊或确诊较晚有关，故应加强乳腺癌年轻化的科普宣传及非乳腺科医务人员的再教育，以期早期发现，尤其对这种生物学行为更差的三阴性乳腺癌，更需要尽早诊断。

在复发时间上，本研究发现TNBC患者更早出现复发转移，其中TNBC中位复发时间为20.0个月，而非TNBC的中位复发时间为32.5个月，与Linderholm等的报道相符合［2］。在复发部位上，本资料显示TNBC患者更容易发生局部复发及肺转移，其中5例行保乳根治术的TNBC患者术后随访均暂未出现局部复发，因此也一定程度上排除了手术方式对于本组资料局部复发的影响。目前，国内学者对于TNBC局部复发是否更高存在不一致的研究结果，但是对于肺转移发生率研究均显示明显升高［3-5］。国外学者Hernandez-Aya等［6］研究表明其发生局部复发或内脏转移的概率更高。作者进一步猜测是否TNBC存在某种特定的基因表达，得以通过其独特的机制进行调控，但尚需进一步深入研究其具体的作用机制。

本研究发现TNBC组5年无病生存率和总生存率分别为73.96%、82.11%，而非TNBC患者分别为85.71%、91.61%，TNBC组5年生存率显著低于非TNBC组。进一步的多因素分析提示临床分期是影响TNBC预后的独立因素。而余峰等［3］研究显示，年龄亦为影响TNBC预后的独立因素，但是在本资料中未显示，可能和总体的样本量偏少有关，故有待于更多的样本量以进一步论证。

本研究简单将CerbB-2≥（++）定义为阳性，存在一定的局限性。由于所选取的病例大多随访时间较长，而其发病初期本院尚未常规开展CerbB-2的FISH检测，而近几年的部分病例也有因为FISH检测费用昂贵的问题而未进一步检测，因此只能将免疫组化结果为（-）及（+）归为阴性，CerbB-2≥（++）定义为阳性，这可能导致三阴性病例的数量少于实际值。然而，CerbB-2（++）归为阳性还是阴性在研究上也一直存在一定的争议，有研究显示，CerbB-2（++）归为阳性还是阴性在临床结局上并无明显差异［7］。

总之，TNBC作为一种具有特殊生物学特性的乳腺癌，其复发转移风险更高，尤其是肺转移的风险，其5年生存率较非TNBC明显下降，因此急切需要大量有关其临床病理特征和预后的相关研究，从而寻找相关的生物学靶标，为TNBC的个体化诊疗提供新的依据和途径。

［1］ Foulkes WD, Smith IE, Reis-Filho JS. Triple-negative breast cancer. N Engl J Med, 2010, 363(20): 1938-1948.

［2］ Linderholm BK, Hellborg H, Johansson U, et al. Significantly higher levels of vascular endothelial growth factor(VEGF)and shorter survival times for patients with primary operable triplenegative breast cancer. Ann Oncol, 2009, 20(10): 1639-1646.

［3］ 余峰, 张霄蓓, 张晟, 等. 三阴性乳腺癌复发特征及危险因素分析. 中华医学杂志, 2014, 94(28): 2180-2183.

［4］ 张慧明, 宣立学, 高纪东, 等. 三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌临床特征的比较. 中华外科杂志, 2009, 47(7): 506-510.

［5］ 欧江华, 蒋威华, 倪多, 等. 新疆地区三阴性乳腺癌临床特征及预后分析. 中国肿瘤临床, 2011, 38(18): 1159-1162.

［6］ Hernandez-Aya LF, Chavez-Macgregor M, Lei X, et al. Nodal status and clinical outcomes in a large cohort of patients with triplenegative breast cancer. J Clin Oncol, 2011, 29(19): 2628-2634.

［7］ Haffty BG, Yang Q, Reiss M, et al. Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer. J Clin Oncol, 2006, 24(36): 5652-5657.

Objective To compare the clinical pathological characteristics of triple-negative breast cancer（TNBC）and non- triplenegative breast cancer，and explore their recurrence characteristics，enrich evidences for individualized combined treatment for breast cancer. Methods Regression analyses were performed for 789 unilateral breast invasive ductal carcinoma patients from February 2000 to December 2011. Among them，there were 98 TNBC patients. The correlation of the clinical pathological characteristics，recurrence and prognosis were analyzed. Results The median follow-up period was 101（3-200）months. And 27（27.6%）TNBC patients recurred and it was signif i cantly different from the recurrence rate of non- TNBC group（18.5%，P<0.05）. The median time of recurrence was 20（2-115）months and 63.0% recurred within 2 years. The probability of lung metastasis was higher in TNBC patients than those in non-TNBC patients，and also had higher local recurrence rates（P<0.05）. The independent prognostic factor of TNBC was clinical stage. Conclusion TNBC has unique characteristics and worse prognosis compared with TNBC. Further study is needed to fi nd individualized treatment for TNBC.

Triple negative breast cancer Recurrence Metastasis

314000 浙江省嘉兴市第一医院乳腺病科