γ-谷氨酰转移酶/白蛋白的比值在预测肝细胞肝癌中的意义

李婷婷 裘 淼 王 莺 沈晓燕 童海江

γ-谷氨酰转移酶/白蛋白的比值在预测肝细胞肝癌中的意义

李婷婷 裘 淼 王 莺 沈晓燕 童海江*

目的 探讨肝细胞肝癌（HCC）患者切除术前外周血γ-谷氨酰转移酶/白蛋白的比值（γ-GT/ALB）对术后HCC复发的影响。方法 回顾性分析2013年1月至12月121例接受HCC根治性切除术的患者临床资料。结果 单因素分析显示Child-Pugh分级和术前γ-GT/ ALB是术后无瘤生存率的影响因素。多因素分析显示Child-Pugh分级和γ-GT/ALB分别是预测术后肿瘤复发的独立危险因子。对AFP阴性（≤400μg/L）以及BCLC 0+A期的早期肝癌两个低复发风险亚组，γ-GT/ALB依然是一个具有显著意义的复发评估指标（P均<0.01）。γ-GT/ALB与肿瘤临床病理特征无显著相关性（P>0.05）。结论 γ-GT/ALB是一个简便、高效、易检测、低成本的HCC切除术后早期复发预测指标，γ-GT/ALB>2.12 U/g的HCC患者术后早期复发风险显著增加，在临床工作中检测γ-GT/ALB有利于临床制定更有效的HCC综合治疗监测方案。

肝细胞肝癌 白蛋白 γ-谷氨酰转移酶 复发

肝细胞肝癌（HCC）在目前恶性肿瘤的发病率高居第五位，与此同时由其所致的死亡率高居恶性肿瘤所致死亡的第三位［1］。目前临床上根治HCC的唯一手段是根治性切除术，但是术后肝内复发或者远处转移的发生严重影响临床HCC的疗效。因此，目前HCC临床研究的热点之一是探索新的HCC复发风险预测因子［2-4］。γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）是肝癌诊断的一种重要标记物，术前γ-GT水平的增高提示HCC患者具有较高的复发和死亡风险［5］。与此同时，白蛋白（ALB）是肝脏功能的重要标记物，随着肝癌的进展，ALB的水平越来越低，术前低水平的ALB预示肝癌患者预后越差［6］。然而在之前的研究中，只报道了γ-GT和ALB单独的临床价值，并未详尽的分析γ-GT/ALB的比例与HCC复发的关系。因此，本研究回顾性分析121例HCC患者的术前γ-GT/ALB的比例与患者复发情况的相关性，寻找γ-GT/ALB在预测HCC复发中的最佳决定值，并评估其临床价值。

1 临床资料

1.1 一般资料 回顾性分析2013年1月至12月在本院接受HCC根治性切除术的患者121例。收集临床信息包括年龄、性别、既往手术史、术前诊断、术前影像学资料（腹水、肿瘤数量、肿瘤大小、肉眼癌栓等）、术前传染病史包括乙肝或丙肝病史、术前肝功能生化指标、术前血清甲胎蛋白（AFP）、术前γ-谷氨酰转移酶、术中临床资料（肝硬化、腹水）、术后病理资料（肿瘤大小、数量、包膜完整状态、卫星灶、病理分级、血管侵犯等）。门诊复诊或电话随访，由手术当日开始。随访频率依照之前文献报道如下：术后6个月内复查肝脏CT或B超、AFP、肝功能生化常规以及胸部X线片1次/月，半年后复查1次/3个月，两年后复查1次/6个月。复发时间定义为手术当日至最初发现复发时之间的时间间隔。随访截止日期为2016年3月。入组标准：符合临床HCC诊断，年龄≥18周岁，于本院接受根治性切除术，并由病理报告确认。排除标准：（1）既往有其他恶性肿瘤史。（2）合并有其他恶性肿瘤。（3）术前1周无血常规资料。（4）术前无影像学资料。（5）术前有急性感染证据。（6）术后病理证实非干细胞肝癌诊断。（7）无随访资料或失访。

1.2 检测方法 术前1d抽取待检者静脉血5ml，置于未加抗凝剂含分离胶试管中，待凝血后4000r/min离心10min，分离血清，使用Olympus2700 生化分析仪检测ALB和γ-GT，试剂分别是长春汇力公司和山东三维公司，ALB的参考范围为35~55 g/L，γ-GT的参考范围为7~50 U/L。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。采用X-tile软件分析并且确定最佳决定值。计量资料两组间比较如正态分布使用独立样本t检验，如非正态分布则使用非参数法进行检验，计数资料使用χ2检验。以复发为终点事件，采用Kaplan-meier生存分析法比较两组无瘤生存率，差异比较使用Log-rank检验。单因素、多因素分析使用Cox风险回归模型进行计算。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况及γ-GT/ALB与患者临床特征分析 患者的临床特征信息见表1。平均年龄53.50岁（28~78岁），其中男100例，女21例，中位随访时间32.00个月（1.00~38.00个月）。随访期间有52例发生肿瘤复发，占总入组人数的42.98%（52/121）。γ-GT/ALB与各临床参数关系见表1，结果显示γ-GT/ALB>2.12 U/g与肿瘤的卫星灶数量有显著相关（P<0.05），提示γ-GT/ALB在肿瘤进展中的潜在价值。

表1 γ-GT/ALB与肝细胞肝癌临床特征之间的关系

2.2 γ-GT/ALB决定值的确定 计算γ-GT/ALB的比值，平均γ-GT/ALB值为1.72 U/g（0.34~17.07 U/ g）。根据γ-GT/ALB值和术后肿瘤复发随访资料使用X-tile软件对γ-GT/ALB决定值进行评估。根据软件评估的结果γ-GT/ALB=2.12 U/g为最佳决定值，根据该值可以将121例入组患者划分为γ-GT/ALB≤2.12 U/g患者91例（占全部的75.21%），γ-GT/ALB>2.12 U/g患者30例（占全部的24.79%）。

2.3 γ-GT/ALB的预后评估价值 γ-GT/ALB>2.12 U/ g组的复发率为73.33%（22/30），γ-GT/ALB≤2.12 U/g组的复发率为32.97%（30/91），中位复发时间：11.85个月vs 33.70个月，两者之间存在显著性差异（P<0.001）。

2.4 影响无瘤生存率的Cox回归分析 在单因素Cox风险回归模型中，Child-Pugh分级（OR=2.45，95%CI：1.05-5.75，P=0.039） 和 术 前γ-GT/ALB（OR=3.12，95%CI：1.79-5.44，P=0.001） 是 术 后无瘤生存率的影响因素。将之前影响根治性切除术术后HCC复发的危险因素Child-Pugh分级和术前γ-GT/ALB导入多因素Cox回归模型，结果显示，Child-Pugh分级和术前γ-GT/ALB分别是预测术后HCC复发的独立危险因子（Child-Pugh分级：OR=2.89；95%CI：1.22-6.84，P=0.016和 γ-GT/ ALB：OR=3.29；95%CI：1.88-5.78，P=0.001）。

2.5 γ-GT/ALB在低复发风险组中的预后判断价值 在AFP阴性亚组中，71.43% γ-GT/ALB>2.12 U/ g的患者（15/21）发生复发，仅有34.92%的γ-GT/ ALB≤2.12 U/g的患者（22/63）发生复发。中位复发时间：8.00个月vs 33.20个月。两者之间存在显著差异（P=0.001）。在BCLC 0+A期的早期肝癌亚组中，83.33% γ-GT/ALB>2.12 U/g的患者（20/24）发生复发，仅有31.75% γ-GT/ALB≤ 2.12 U/g的患者（20/63）发生复发。中位复发时间：10.50个月vs 33.70个月。两者之间存在显著差异（P<0.001）。

3 讨论

肝癌根治性切除术仍然是目前HCC首选治疗方案，然而切除术后HCC患者总体的5年复发率高达70%，较大程度上降低了HCC的治疗效果，严重影响HCC患者的预后。如何在手术前准确、高效的评估HCC患者的术后复发风险是现在临床上亟待解决的问题，所以，寻找有效的反映肿瘤侵袭以及复发/转移的指标成为目前临床研究的热点。目前，γ-GT与ALB在肝癌进展中的作用已经被广泛研究。血清中γ-GT主要来自肝脏，分布于肝细胞的毛细胆管一侧和整个胆管系统，因此当肝内合成亢进或胆汁排出受阻时，血清中γ-GT增高。肝癌时由于肝内阻塞，诱使肝细胞产生多量γ-GT同时癌细胞也合成γ-GT均可使γ-GT明显升高，提示γ-GT与肝癌的发生发展密切相关［5］。血清中ALB主要是肝脏细胞合成的，当肝细胞受损害时，ALB通常会降低。当肝癌发生时，大量肝细胞损伤，导致血清中的ALB降低。因此ALB降低能够提示肝癌的进展情况［6］。γ-GT与ALB都能反映HCC患者的进展情况，γ-GT/ALB的比值能够更加准确反映HCC患者的发生发展状况，从而对HCC患者的预后产生巨大的影响。

之前的报道中，术前γ-GT对患者的复发时间以及总生存时间具有显著影响，术前ALB水平也反映HCC患者的进展情况［5-6］。本研究在之前研究的基础上，进一步阐述了术前γ-GT/ALB在预测HCC复发中的决定值。通过X-tile软件的估算，术前γ-GT/ ALB为2.12U/g是预测HCC复发的最佳决定值。基于此决定值的单因素Cox回归分析证实γ-GT/ALB是重要的术后无瘤生存率的影响因素。此外，通过多因素Cox回归分析发现γ-GT/ALB是HCC预后独立的危险因素，说明γ-GT/ALB能精确地对HCC患者的预后进行评估，进而制定更加周全和个体化的术后监测策略，例如增加随访频率、使用更加精确的影像学手段监测患者等，从而提高HCC的整体预后情况。

在目前的临床实践中，对于早期肝癌术后复发仍是一个困难的问题。本研究亦深入研究γ-GT/ALB在此部分人群中的预后价值。作者将入组人群参照BCLC分期划分好后发现γ-GT/ALB在早期HCC中仍然具有显著的预后评估价值（P<0.05）。另一方面，尽管AFP是目前临床上最常用的HCC诊断、监测指标，但是约有30%~40%的HCC患者术前血清AFP水平并不会升高，较大影响了AFP的临床使用价值。本研究发现，低AFP亚组中（≤400μg/L），γ-GT/ALB仍具有显著的预后评估价值（P<0.05）。这些结果表明γ-GT/ALB在早期以及正常血清AFP水平的HCC患者中仍是一个具有重大临床意义的预后指标并且能够作为AFP一种有效的补充，被应用至HCC的疾病管理中，从而帮助临床医生在术前有效地筛选出高复发风险的患者以便制定更加有效的术后辅助化疗或其他综合治疗方案，改善HCC患者的预后。

综上所述，γ-GT/ALB是一个简便、高效、易检测、低成本且独立的HCC切除术后早期复发预测指标，其最佳的决定值为2.12 U/g。同时在HCC治疗过程中评估γ-GT/ALB有助于临床为患者制定更加合适的HCC综合治疗方案，从而到达提高HCC治疗效果的目的。

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Objective To investigate the clinical utility of the ratio of γ-gamma-glutamyl transferase and albumin（γ-GT/ALB）in predicting recurrence of patients with hepatocellular carcinoma（HCC）after curative resection. Methods A retrospective analysis from January 2013 to December 2013，121 patients underwent HCC radical resection were selected. Results Single factor analysis showed that Child-Pugh classif i cation and preoperative gamma -GT/ALB were the inf l uencing factors of postoperative disease-free survival. Multivariate analysis showed that Child-Pugh and gamma -GT/ALB were independent risk factors for predicting tumor recurrence after surgery. Negative for AFP （less than 400 g/L） and early stage 0+A hepatocellular carcinoma BCLC two low recurrence risk subgroup， gamma -GT/ALB was still a signif i cant index for assessment of recurrence（P<0.01）. There was no significant correlation between -GT/ALB and clinicopathological features （P>0.05）. Results The median follow-up time was 32.00 months，and 52 patients encountered recurrence during this period. 2.12 U/g was set as the optimal cutoff value according to X-tile and patients were stratif i ed into two groups based on this value. Univariate analysis revealed that Child-Pugh grade and γ-GT/ALB showed signif i cance in predicting recurrence. Further multivariate analysis showed that Child-Pugh grade and γ-GT/ALB were the independent indictors for predicting recurrence. γ-GT/ALB retained its prognostic value in low AFP and early-HCC subgroups. Conclusion γ-GT/ALB is a convenient，powerful，easyobtained，and low-cost prognostic indicator of recurrence prediction after curative resection. Patients with a γ-GT/ALB> 2.12 U/g have more risk of encountering recurrence. In clinical practice，detection of γ-GT/ALB can help making more effective systematic HCC treatment strategy.

Hepatocellular carcinoma Albumin γ-gamma-glutamyl transferase Recurrence

312000 浙江省绍兴第二医院检验科

*通信作者