风湿性疾病血清维生素A水平下降①

陈 永 管剑龙

(复旦大学附属华东医院免疫风湿科，上海200040)

风湿性疾病血清维生素A水平下降①

陈 永 管剑龙

(复旦大学附属华东医院免疫风湿科，上海200040)

目的：研究白塞病及常见免疫风湿性疾病血清维生素A(sVit A)水平。方法：化学发光法测得白塞病(BD，包括眼BD、肠BD、血管BD等3种罕见亚型)、类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、强直性脊柱炎(AS)、原发干燥综合征(pSS)和成年发病Still病(AOSD)等6种疾病sVit A水平，并与50例健康对照组(HC)进行比较，其中针对RA、SLE、AS和pSS对HC进行配对设计后比较。结果：纳入的各种风湿性疾病符合相应的流行病学特点；眼BD、肠BD、血管BD及皮肤黏膜型BD sVit A水平均低于健康人群(P<0.05)，组间无差异；RA、SLE、AS、pSS和AOSD sVit A水平均低于健康人群(P<0.05)。结论：sVit A浓度下降可能是多种免疫风湿性疾病的共同机制。

白塞病；自身免疫；风湿病；维生素A；视黄酸；流行病学

维生素A(Vit A)通过其衍生物视黄酸(Retinoic acid)在胚胎发育、决定细胞、组织分化中起关键作用。儿童Vit A缺乏与视觉缺陷密切相关。Vit A缺乏也增加了感染性疾病的患病概率[1]，研究发现视黄酸基本由肠道树突状细胞通过Vit A进行合成，并增强肠道T细胞α4β7和CCR9表达；Vit A缺乏导致淋巴组织α4β7+记忆/活化细胞减少及肠黏膜T细胞缺失[2]。视黄酸在增加可诱导调节性T细胞(iTreg)方面亦有重要作用[3,4]，因可影响皮肤角化细胞的增殖分化，临床局部或口服使用Vit A治疗银屑病，而Th17通路亦是银屑病发病的重要机制[5]，Vit A对该机制的调节作用可能是治疗银屑病的机理之一。在体内，视黄酸诱导Treg细胞分化，同时抑制Th1、Th17细胞的功能提示视黄酸可能是潜在的免疫抑制剂。可见Vit A及其活性产物视黄酸在促进机体免疫耐受方面有调节作用。

但各种风湿性疾病血清维生素A(serum，sVit A)水平尚缺乏流行病学报道。本文比较数种常见免疫风湿性疾病，包括白塞病(Behcet′s disease,BD)、类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)、系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)、强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)、原发干燥综合征(primary Sjogren′s syndrome，pSS)和成年发病Still病(Adult onset Still disease,AOSD)血清维生素A(sVit A)水平与健康人群的差异，从而为相关疾病的发病机制及治疗提供一定参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究得到复旦大学附属华东医院伦理委员会批准，患者均知情同意。研究对象为于我院2014年1月至2016年12月免疫风湿科住院并参加本研究的各种风湿性疾病患者。排除标准:严重感染者；系统表现严重、一般状况不良下降者；合并消化系统疾病；采样前有胃肠镜检查肠道准备者。研究共纳入268例风湿性疾病患者，包括BD、RA、SLE、AS、pSS和AOSD及50例健康人群，患者及健康对照组一般情况见表1。另外，由于我院免疫风湿科以BD为特色，收住BD患者较多，故本次研究还纳入BD合并葡萄膜炎(眼白塞病，eye BD)、白塞病合并肠道溃疡(肠白塞，intestinal BD)和BD合并动脉瘤(血管白塞，vascular BD)患者。

1.2 研究方法 抽取患者空腹静脉血2～3 ml，置于普通血清管，6 h内上机维生素检测仪(LANBIAO，LK3000V)采用电化学发光法检测血清维生素A(sVit A)浓度。比较各种风湿性疾病与健康对照组sVit A浓度差异。该法检测人sVit A正常参考值为0.5～2.0 μmol/L。对有性别、年龄特征的疾病(RA、SLE、AS、pSS)其对应的健康对照组进行配对设计，采用随机数生成器选取合适的健康对照组进行sVit A对比。

表1 各组患者基本信息

Tab.1 Basic information of patients in each group

GroupsnSex(male∶female)Age(year)BD14358∶8541.41±14.69EyeBD3324∶91)38.52±13.25IntestinalBD199∶1035.37±9.00VascularBD73∶439.71±13.82RA183∶141)67.78±10.441)SLE162∶141)49.88±12.22AS1714∶31)44.59±15.85pSS264∶221)57.19±11.871)AOSD73∶436.14±12.90HC5018∶3243.00±13.40

Note：The age of RA and the pSS patients were higher than health controls；the significant gender predominance was observed in eye BD,RA,SLE,AS and pSS patients，1)P<0.05.

2 结果

2.1 各种风湿性疾病sVit A浓度下降 BD患者sVit A浓度为(0.78±0.30)μmol/L，RA患者sVit A浓度为(0.66±0.17)μmol/L，SLE患者sVit A浓度为(0.72±0.38)μmol/L，AS患者sVit A浓度为(0.73±0.22)μmol/L，pSS患者sVit A浓度为(0.79±0.41)μmol/L，AOSD病sVit A浓度为(0.68±0.12)μmol/L，均低于正常人群(1.08±0.38)μmol/L(P<0.05)(图1)。

2.2 sVit A浓度与性别、年龄的相关性 图2A、B分别显示健康组、BD男性sVit A浓度P值均<0.05；图2C、D分别显示sVit A在健康组和BD人群与年龄的相关性结果显示在健康人群中，男性sVit A浓度高于女性，[(1.20±0.42)μmol/L vs (0.98±0.31)μmol/L，P<0.05]；BD人群中，男性sVit A浓度高于女性，[(0.85±0.28)μmol/L vs(0.74±0.29)，P<0.05](图2A、B)。人sVit A与年龄呈一定相关性，由于正常数据较少，相关性不明显(r2=0.005，P=0.629，图2C)；在BD患者中，显示年龄越大，sVit A降低越明显(r2= 0.029，P=0.042，图2D)。

图1 各种风湿性疾病与正常人群sVit A浓度差异Fig.1 sVit in health controls and various rheumatoid diseases

图2 sVit A浓度与性别、年龄的相关性Fig.2 Relativity between sVit A and gender and ageNote: A and B showing in both health controls and Behcet′s disease population, sVit A is higher in male than female,P<0.05.C and D showing the relation between age and sVit A in health controls and Behcet′s disease group respectively.

图3 RA、SLE、AS和pSS患者sVit A水平与健康组比较Fig.3 sVit A levels in RA,SLE,AS，pSS patients and comparison of health controls

2.3 RA、SLE、AS和pSS患者sVit A水平 经过年龄、性别配对设计后，RA患者sVit A水平低于健康组[(0.66±0.17)μmol/L vs (1.08±0.41)μmol/L]，SLE患者低于健康组[(0.72±0.38)μmol/L vs (1.06±0.37)μmol/L]，AS患者低于健康组[(0.73±0.22)μmol/L vs (1.19±0.44)μmol/L]，pSS患者低于健康对照组[(0.79±0.41)μmol/L vs (1.05±0.37)μmol/L]，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见图3。

3 讨论

本研究发现在各种免疫风湿性疾病中，结果显示各种风湿性疾病包括BD、RA、SLE、AS、pSS和AOSD患者，sVit A均低于健康人群(P<0.05)。BD的特殊类型，包括BD合并葡萄膜炎、BD合并肠道溃疡和BD合并动脉瘤患者亦低于健康人群，但与皮肤黏膜型BD比较无差异，故对于白塞眼病患者虽然存在性别差异，未进行进一步性别配对研究。由于sVit A与性别年龄有相关性，一般认为sVit A水平随着年纪的增长而下降，另外女性低于男性[6]，这一点在本次研究中亦证实，健康人及BD患者中，女性sVit A水平低于男性(P<0.05)，且随年龄增长，呈下降趋势。而风湿性疾病存在着显著的年龄、性别特征，例如RA、SLE均以女性多见，AS以男性多见，而pSS以老年女性多见。本研究收集到的风湿性疾病患者一般状况符合流行病学特征，故对健康对照组按照患者的性别年龄特征进行了再一次的随机筛选和配对设计。结果显示RA，SLE，AS，pSS患者sVit A水平低于健康组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。

Vit A通过其衍生物视黄酸在机体发挥生物学效应。体外研究显示，视黄酸可明显增强TCR-TGF-β介导的CD4+T细胞向iTreg细胞分化[2,7]，视黄酸不仅可以通过调控 Smad3信号通路上调TGF-β介导的Foxp3表达[8]，还可以结合RAR/RXR异二聚体作用于Foxp3基因的RA反应元件增强子，从而利于磷酸化的Smad3与增强子区域的结合[9]。视黄酸信号对Th1细胞介导的各种炎症反应如排斥反应、系统性李斯特菌感染、口腔抗原诱导的肠道炎症等具有重要作用。视黄酸对Th1细胞分化的早期不是必需的，但在维持持续的Th1细胞分化中较关键。在Th1细胞分化过程中，视黄酸可抑制内源性Th17细胞程序，以及抑制Th1细胞向Th17细胞的转化。对Th1细胞的基因组分析，其T-bet、STAT4和IFN-γ等基因表达均与视黄酸信号通路中RARα表达密切相关；RA-RARα可抑制调节Th17程序的多种基因，包括IL-6ra和Runx1[10]。

本次研究随机选取了风湿科常见的病种包括RA、pSS、SLE、AS、AOSD等，入组病人的年龄、性别比例等特征符合流行病学特征。由于我院以BD治疗为特色，故入组的BD患者较多，入组患者的年龄、性别构成比亦符合流行病学特点。各种风湿病，有着各自的临床表现和相对特异的免疫紊乱机制，但是也认识到许多风湿性疾病存在着许多共同的病程发病机制。也就是说多种免疫风湿性疾病，常存在着不同程度的共同“通路”改变，如IL-6、TNF-α升高、Th17/Treg失衡等[11]。本次研究发现，各种风湿性疾病，存在自身免疫学机制，均显示出sVit A水平低于健康人群。可见，Vit A缺乏也可能是免疫风湿病共同发病机制之一，有待进一步明确。当前这些研究显示出Vit A/视黄酸对机体免疫调节的重要作用，提示其将来良好的运用价值。但相关的临床有效性、安全性研究还缺乏，尚没有转化成临床运用。这方面的研究在国内也并未引起重视，希望将来能够加强该领域的基础及临床研究。另外，对于相关免疫风湿性疾病患者进行药物或食物补充或许可使患者获益。

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[收稿2017-03-13]

(编辑 张晓舟)

Serum Vitamin A is decreased in rheumatological diseases

CHENYong，GUANJian-Long.

RheumatologicDepartment,HuadongHospital,FudanUniversity，Shanghai200040，China

Objective:To investigate the serum Vitamin A(sVit A) levels in Behcet′s disease(BD)and other rheumatological diseases.Methods: sVit A concentration was measured in BD(including 3 subtypes of eye BD,intestinal BD,and vascular BD),rheumatoid arthritis(RA),systemic lupus erythematosus(SLE),ankylosing spondylitis(AS),primary Sjogren′s syndrome(pSS) and adult onset Still disease(AOSD)and compared with healthy controls(HC).Results: The patients enrolled in this study was according with the epidemiological features;BD patients including its subtypes of eye BD,intestinal BD,and vascular BD patients all had a lower concentration of sVit A than HC(P<0.05),no statistical differences between the subtypes; RA，SLE，AS，pSS and AOSD had a lower concentration of sVit A than HC(P<0.05).Conclusion: Decreased serum Vit A levels might account for a common pathogenesis of various rheumatic diseases.

Behcet′s disease;Autoimmune;Rheumatology;Vitamin A;Retinoic acid;Epidemiology

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.07.023

陈 永(1986年-)，男，博士，主要从事整合医学干预白塞病方面的研究，E-mail:417033196@qq.com。

及指导教师：管剑龙(1962年-)，男，博士，主任医师，教授，博士生导师，主要从事白塞病的基础与临床方面的研究，E-mail:guanjianlong@medmail.com.cn。

R593.2

A

1000-484X(2017)07-1068-04

①本文为上海卫生系统第二批重要疾病联合攻关重点项目(2014ZYJB0010)。