非标准剂量阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中

丘红燕， 彭伟彬， 胡 俊， 吴 军

非标准剂量阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中

丘红燕1， 彭伟彬2， 胡 俊1， 吴 军1

目的 比较分析非标准剂量与标准剂量阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的有效性和安全性的差异。方法 连续纳入北京大学深圳医院自2007年初-2015年底进行阿替普酶静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者。根据阿替普酶使用剂量，分为非标准剂量组(0.521～0.833 mg/kg)和标准剂量组(0.9 mg/kg)，比较分析两剂量组溶栓24 h后颅内出血率、死亡率及90 d mRS评分情况。结果 溶栓前mRS评分均为0分，其中非标准剂量组48例(0.521～0.833 mg/kg，中位数为0.7245 mg/kg);标准剂量组51例(0.9 mg/kg)。两剂量组溶栓前NIHSS评分中位数均为13分，发病到溶栓时间的均值分别为200.75 min和197.53 min。校正基线变量差异后，两组症状性颅内出血率(8.33% vs 5.88%,P=0.727)，死亡率(6.25% vs 9.8%,P=0.796)，90 d患者生活自理比例(64.58% vs 64.71%,P=0.641)及获得良好预后比例(56.25% vs 49.02%,P=0.645)之间的差异均无统计学意义。结论 非标准剂量阿替普酶静脉溶栓具有与标准剂量相同的有效性及安全性。对于中国人群，阿替普酶最佳剂量可能处于0.6～0.9 mg/kg之间。

急性缺血性卒中； 静脉溶栓； 阿替普酶； 剂量

阿替普酶静脉溶栓治疗已被公认为急性缺血性卒中首选的最有效的药物治疗方法，且溶栓治疗时间越早，获益越多[1～4]。一系列大型随机试验、荟萃分析等均表明0.9 mg/kg的阿替普酶作为标准剂量治疗急性缺血性卒中具有显著的有效性及安全性。但是，由于这些试验的研究人群大多数局限于欧美等西方国家，针对亚洲人群开展的大样本试验仍较少。最近一项纳入63.2%亚洲人群的ENCHANTED研究结果未显示0.6 mg/kg小剂量阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中次于标准剂量，但降低了症状性脑出血率及治疗费用[5]。可见，鉴于东西方人群种族差异等原因，目前所普遍采用的标准剂量未必就是亚洲人群的最佳剂量。最大程度平衡疗效与治疗费用的最佳剂量仍存在争议。本研究将选取我国同一卒中中心不同剂量阿替普酶静脉溶栓的治疗人群进行比较分析，探讨非标准剂量与标准剂量之间是否具有相同的有效性及安全性，以初步探索我国阿替普酶最佳剂量。

1 资料与方法

1.1 研究人群 选择北京大学深圳医院自2007年初-2015年底连续登记在库的急性缺血性卒中患者。主要入选标准如下：(1)年龄18～80岁；(2)临床诊断为急性缺血性卒中，发病在4.5 h内；(3)头部计算机断层扫描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)已排除颅内出血、无早期大面积脑梗死影像学表现及其他非卒中疾病；(4)美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分4～26分；(5)仅接受阿替普酶(爱通立，德国勃林格殷格翰公司制造)静脉溶栓治疗，未桥接动脉溶栓、机械取栓、球囊扩张等血管内治疗。排除标准与美国的NINDS试验[6]类似，但未排除溶栓时使用降压药控制血压在185/110 mmHg以下及轻微凝血功能、血细胞异常者。所有患者均在溶栓前完成生命体征测量、凝血功能等实验室化验、头部CT或MRI检查和美国国立卫生研究院卒中量表评分。溶栓过程按照NINDS试验执行，并监测生命体征、NIHSS评分。溶栓24 h后复查头部CT并随访NIHSS评分。发病后90 d通过电话访问或家访随访改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)评分。本研究的临床评估人员均为经过NIHSS和mRS评分专业培训的神经内科专科医师。

1.2 临床资料的收集 使用Microsoft Office Excel 2003软件进行数据收集。收集变量包括一般人口学特征、生命体征指标、各实验室化验结果、发病-溶栓时间、阿替普酶剂量、患者体重、NIHSS评分、TOAST分型及重要脑血管病危险因素如高血压、糖尿病、冠心病、房颤、吸烟、饮酒等。

1.3 结局评价 结局评价包括有效性结局评价和安全性结局评价。有效性结局评价指标为发病90 d后的mRS评分(0～6分)，mRS 0～1分表示良好预后，mRS 0～2分表示患者生活能自理。安全性结局评价指标为溶栓24 h后症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage，SICH)和死亡率。其中，SICH选取国际试验常用定义进行评价，具体如下：(1)美国国立神经疾病与卒中研究院(the National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)标准[6]，定义为溶栓后复查头部影像提示出血，且伴有神经功能症状或体征加重；(2)欧洲卒中溶栓安全监测研究(the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST)标准[7,8]，定义为溶栓后24 h头部影像提示2型血肿，且伴有NIHSS评分较基线NIHSS评分或基线至溶栓后24 h期间的最低NIHSS评分增加4分或以上，或出血导致患者死亡；2型颅内血肿定义为血肿体积超过梗死体积30%，且有明显占位效应。

2 结 果

2.1 一般人口学特征及基线特征 本研究共纳入99例患者，非标准剂量组48例，剂量范围为0.521～0.833 mg/kg，中位数为0.7245 mg/kg，标准剂量组51例，剂量为0.9 mg/kg。两剂量组溶栓前NIHSS评分中位数均为13分(P=0.416)，发病到溶栓时间的均值分别为200.75 min和197.53 min(P=0.815)。入选患者体重均小于100 kg，溶栓前mRS评分均为0分。两组基线特征比较：仅高血压病史(50% vs 74.1%，P=0.012)，冠心病史(14.58% vs 19.61%，P=0.008)的差异具有统计学意义。其他基线特征包括性别、年龄、体重、糖尿病史、房颤病史、高脂血症、溶栓前血糖水平、溶栓前血压、NIHSS评分、发病-溶栓时间、TOAST分型等之间的差异均无统计学意义(见表1)。

2.2 结局比较 在校正所有单因素分析中差异具有统计学意义的基线变量之后，非标准剂量组与标准剂量组在90 d生活自理比例、获得良好预后比例及死亡率的差异均无统计学意义。而且，无论是按照NINDS标准，还是按照SITS-MOST进行SICH评价，两剂量组之间均无显著差异(见表2)。

表1 非标准剂量组和标准剂量组的基线特征比较

注：mRS：改良Rankin量表；SICH：症状性颅内出血SITS-MOST：欧洲卒中溶栓安全监测研究；NINDS:美国国立神经疾病与卒中研究院

表2 非标准剂量组和标准剂量组的安全性和有效性结局比较

注：mRS：改良Rankin量表；SICH：症状性颅内出血SITS-MOST：欧洲卒中溶栓安全监测研究；NINDS：美国国立神经疾病与卒中研究院

3 讨 论

阿替普酶说明书及欧美等国家卒中指南推荐的静脉溶栓标准剂量均为0.9 mg/kg。这一标准剂量的确定主要基于NINDS的研究结果[6]，而NINDS研究选择0.9 mg/kg作为研究剂量依据于Brott、Haley等人的剂量评价队列研究[9]。然而，Brott、Haley等人的研究中均未对低剂量阿替普酶治疗有效性的差异进行充分比较说明，且每个剂量组的例数均较小。虽然后续NINDS、ECASS、SITS-MOST及荟萃分析等均证实了0.9 mg/kg阿替普酶作为标准剂量静脉溶栓治疗急性缺血性卒中具有显著的有效性及安全性，并把溶栓时间窗逐渐扩展至4.5 h，但从未重新对阿替普酶治疗的最佳剂量进行探究[10]。

在亚洲地区，包括中国，受日本阿替普酶临床研究(Japan Alteplase Clinical Trial，J-ACT)结果的影响，许多医院常采用0.6 mg/kg，甚至根据患者临床个体差异结合自身临床经验选择在0.6～0.9 mg/kg的范围内选择某一剂量阿替普酶进行溶栓治疗[11]。可能原因如下：(1)人群种族凝血与纤溶特征的差异，东方亚洲人群相比较于西方人群脑出血的发病率更高[12]。(2)日本J-ACT研究结果提示接受0.6 mg/kg阿替普酶静脉溶栓治疗的日本人群不但可获得与NINDS标准剂量人群相似的获益，而且可以降低症状性颅内出血的风险。受此研究结果的影响，许多医院开始采用低剂量阿替普酶进行静脉溶栓[13]。尽管日本J-ACT研究只是一个单臂队列研究，未设置对照组，选择0.6 mg/kg作为研究剂量也是基于度替普酶试验的剂量换算[14]，且与NINDS研究人群比较时未考虑种族人群差异对基线变量进行充分校正。(3)缺乏大型随机对照研究等高等级证据支持标准剂量阿替普酶溶栓在亚洲人群具有一致的有效性及安全性，或者证明低剂量阿替普酶对于亚洲人群更佳。因而在临床实践中，医师们常会考虑不同的因素，比如节省费用开支[15]、高龄[16]等，再根据自己的经验进行小幅度减量，从而产生了不同于标准剂量的非标准剂量。(4)费用的影响。在过去10 y，标准剂量阿替普酶溶栓治疗花费从3050美元增加至6430美元，增加了111%[17]，而亚洲地区由于文化经济政策等多方面原因造成了低剂量阿替普酶在临床的普遍应用现状。

本研究中，阿替普酶实际剂量选择参差不齐，这一点符合亚洲地区溶栓现状。按聚集取中位数原则，将0.521～0.833 mg/kg组(中位数为0.7245 mg/kg)认为0.7 mg/kg组，即非标准剂量组。所有入选患者是来自同一卒中中心的汉族人群。研究结果提示，与标准剂量相比，非标准剂量组可能具有相同的安全性及有效性。对于中国人群来说，最大程度平衡疗效与治疗费用的最佳剂量可能处于0.6～0.9 mg/kg之间。我们认为根据临床个体差异结合临床经验选择低剂量阿替普酶或在治疗总剂量的基础上进行小幅度减量是可行的。虽然本研究的结果尚不能得出一个确切的可接受减量范围或是一个适合中国人群的准确的最佳剂量。但笔者认为，阿替普酶静脉溶栓的临床观察性研究不可缺少，它可以与随机对照研究互补逐步探索阿替普酶最佳剂量。否则，人们仍会疑惑为什么其他低剂量如0.7 mg/kg、0.8 mg/kg没有被选用。

本研究属于药物剂量选择区间及其分组都是非随机的小样本临床观察性研究，有一定的局限性。但所有入选患者均来自同一卒中中心，避免了选择偏倚。研究结果显示非标准剂量(0.7 mg/kg)亦具有相同的安全性及有效性，最佳阿替普酶溶栓剂量仍需要更多的随机对照试验探索。

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Non standard-dose intravenous alteplase in acute ischemic stroke

QIU Hongyan,PENG Weibin,HU Jun,et al.

(Department of Neurology,Peking University Shenzhen Hospital,Shenzhen 518036,China)

Objective To compare the efficacy and safety of non standard-dose and standard-dose intravenous alteplase in Chinese patients with acute ischemic stroke.Methods Eligible patients from Peking University Shenzhen Hospital were consecutively enrolled into the study from 2007 to 2015.According to the dose of alteplase

for managing acute ischemic stroke,they were divided into 2 groups:the non standard-dose (0.521～0.833 mg/kg) and the standard-dose (0.9 mg/kg).We analyzed symptomatic intracranial hemorrhage (SICH),mortality and 90 day outcome of these patients.Results Modified Rankin Scale before thrombolysis were 0.Among them,48 had 0.521～0.833 mg/kg,median alteplase doses were 0.7245 mg/kg,as an non standard-dose group,and 51 had 0.9 mg/kg as a standard-dose group.Median NIHSS score before thrombolysis were both 13.Median time from stroke onset to needle were 200.75 min and 197.53 min,respectively.After adjustment for the baseline variables,no significant differences were found between the 2 groups in symptomatic intracranial hemorrhage (8.33% vs 5.88%,P=0.727),mortality(6.25% vs 9.8%,P=0.796),mRS score 0～2 (64.58% vs 64.71%,P=0.641)or mRS score 0～1 (56.25% vs 49.02%,P=0.645).Conclusion The efficiency and safety of non standard-dose intravenous alteplase are same with the standard-dose for acute ischemic stroke.And the optimum dose may be another one between 0.6 mg/kg to 0.9 mg/kg for Chinese patients.

Acute ischemic stroke; Intravenous thrombolysis; Alteplase; Dose

2017-04-08；

2017-05-30

深圳市战略新兴产业发展专项资金(No.JCYJ20150605103420338)

(1.北京大学深圳医院神经内科，广东 深圳 518036；2.广州医科大学，广东 广州 511436) 通迅作者：吴 军，E-mail:Wuju`n188@163.com

1003-2754(2017)08-0725-04

R743.3

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