瓣膜性房颤桥接期抗Xa因子对白细胞介素、超敏C反应蛋白的影响

罗洪波 向道康 蒋振威 张文斌 高鲁方 冯 超 张正刚

(贵州省人民医院心脏外科，贵州 贵阳 550002)

瓣膜性房颤桥接期抗Xa因子对白细胞介素、超敏C反应蛋白的影响

罗洪波 向道康 蒋振威 张文斌 高鲁方 冯 超 张正刚

(贵州省人民医院心脏外科，贵州 贵阳 550002)

目的探讨瓣膜性房颤桥接期观察抗Ⅹa因子不同活性期对白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8 及超敏C反应蛋白(hs-CRP)的影响。方法选取2016年9月至2017年1月该院治疗的瓣膜性房颤患者80例，其中男52例，女28例，年龄35～75岁，随机分为观察组40例，对照组40例。观察组基础治疗联合低分子肝素钙，低分子肝素钙注射液每次100 IU/kg，2次/d，隔12 h皮下注射给药。对照组基础治疗联合普通肝素钙治疗。肝素钙(规格：2 ml，1.25万U)5 000 IU静脉滴注，2次/12 h。注射后3、12、24 h抽血检测。抗Ⅹa 因子活性测定采用微量生色底物法测定，hs-CRP水平测定采用胶乳增强免疫透射比浊法，IL-1、IL-6、IL-8测定应用酶联免疫吸附(ELISA)法进行测定。结果两组治疗后3、12、24 h的抗Ⅹa因子活性均具有显著差异(P<0.01)，且抗Ⅹa因子活性规律为3 h>12 h>24 h；观察组的抗感染作用较对照组更强(P<0.05)；不同抗Ⅹa因子活性情况下，炎症因子CRP、IL-1、IL-6、IL-8的表达水平具有显著差异(P<0.01)，总体抗感染趋势为3 h>12 h>24 h。结论低分子肝素钙和普通肝素钙在瓣膜性房颤桥接期的治疗，前者抗Xa活性更佳，并且抗炎症因子CRP、IL-1、IL-6、IL-8作用与抗Xa活性呈正相关。

瓣膜性房颤；抗Xa因子；白细胞介素；超敏C反应蛋白

瓣膜性房颤患者进行手术之前会停用抗凝药3～5 d，凝血功能正常后进行手术，这段时间被称为桥接期。桥接期患者容易发生栓塞，因此阻断凝血链，进而阻止血栓的形成是最有效地治疗和预防这些血栓性疾病的手段之一〔1〕。人体内的凝血途径包括内源性与外源性，凝血过程均是通过激活 X 因子生成 Xa 因子，激活后的因子Ⅹ与Ca2+、磷脂及因子Ⅴ共同形成复合物，后者最终使凝血酶原激活为凝血酶，进而形成血栓〔2〕。有报道称〔3〕低分子肝素调节抗Ⅹa因子活性，通过抗凝途径介导，对炎症细胞、炎症因子及黏附分子的作用表达而具有抗感染作用，但在瓣膜性房颤桥接期的研究较为少见。本研究主要是探讨在瓣膜性房颤桥接期抗Xa因子对白细胞介素(IL)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)的影响。

1 资料与方法

1.1对象 选取2016年9月至2017年1月贵州省人民医院治疗的瓣膜性房颤患者80例，其中男52例，女28例，年龄35～75〔平均(52.5±5.7)〕岁，病程1～12个月，平均(5.4±1.4)个月。随机分为观察组40例，对照组40例。观察组男28例，女12例；≤40岁5例，40～60岁20例，≥60岁15例；身高≤160 cm 11例，160～175 cm 21例，≥175 cm 8例；体重45～75 kg 29例，≥75 kg 11例；病程≤6个月19例，6～12个月21例，对照组男24例，女16例；年龄≤40岁6例，40～60岁24例，≥60岁10例；身高≤160 cm 8例，160～175 cm 25例，≥175 cm 7例；体重45～75 kg 32例，≥75 kg 8例；病程≤6个月22例，6～12个月18例。纳入标准：确诊为瓣膜性房颤，CHA2DS2-VASc标准≥2分，有房颤抗凝指征；年龄20～75岁，近2 w内未进行其他抗凝治疗；签署同意书；无合并其他严重原发性疾病，如恶性肿瘤、肝、肺功能不全等，无精神疾病；对本研究所用药物和治疗方法无禁忌证。本研究经过本院伦理委员会通过。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法

1.2.1基础治疗 所有患者术前常规应用药物，包括心房颤动需给予恢复窦性心律、控制快速心室率的药物、β-受体阻断剂(依病情严重不同给予不同剂量)、钙离子拮抗剂、抗血小板药物等，进行基础治疗。术前1 w停用抗血小板药物。

1.2.2观察组 基础治疗联合低分子肝素钙(购自天津生物化学制药有限公司)治疗。低分子肝素钙注射液(规格：0.2 ml，5 000 IU)每次100 IU/kg，2次/d，隔12 h皮下注射给药，直至手术当日早晨。低分子肝素钙注射后3、12、24 h 肘正中静脉抽血样3 ml，3 000 r/min离心10 min，分装标本并-70℃保存待检测。

1.2.3对照组 基础治疗联合普通肝素钙(购自天津生物化学制药有限公司)治疗。肝素钙(规格：2 ml，1.25万U)5 000 IU静脉滴注，2次/12 h，直至手术当日早晨。普通肝素钙注射后3、12、24 h 肘正中静脉抽血样 3 ml，3 000 r/min 离心10 min、分装标本并-70℃保存待检测。

1.3指标检测 抗Ⅹa 因子活性测定采用微量生色底物法测定，肝素抗Xa因子活性测定试剂盒购自上海冠东生物科技有限公司，肝素标准品购自美国Sigma公司，Spectra MAX190型酶标仪购自美国Molecular Devices公司。测定严格按照仪器及试剂盒说明书要求进行。hs-CRP水平测定采用胶乳增强免疫透射比浊法，全自动生化分析仪购自美国贝克曼库尔特有限公司，试剂盒来自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司。IL-1、IL-6、IL-8测定应用酶联免疫吸附(ELISA)法进行测定，试剂盒购自上海蓝基公司，酶标分析仪来自北京军洋科技有限公司。

1.4统计学方法 应用SPSS19.0软件进行方差分析、χ2检验。

2 结 果

2.1两组不同时间抗Ⅹa因子活性比较 两组治疗后3、12、24 h的抗Ⅹa因子活性均具有显著差异(P<0.01)，且3 h>12 h>24 h；不同时间段观察组的抗Ⅹa因子活性显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组不同时间抗Ⅹa因子活性的比较

2.2两组抗Ⅹa因子活性与hs-CRP、IL-1、IL-6、IL-8水平的相关性 两组随着抗Ⅹa因子活性下降，hs-CRP、IL-1、IL-6、IL-8水平均呈上升趋势。且对照组各时间点均高于观察组(P<0.01，P<0.05)。见表2。

表2 两组不同时间hs-CRP、IL-1、IL-6、IL-8水平比较

3 讨 论

心房颤动是临床上最为常见的持续性恶性心律失常〔4〕，包括瓣膜性房颤与非瓣膜性房颤，房颤持续48 h即可能形成左房血栓而引起栓塞的风险。有研究显示，非瓣膜病性房颤引起脑栓塞的发生率是对照组的5.6倍，瓣膜性房颤侧是对照组的17.6倍〔5〕。研究发现，房颤时心房肌组织存在炎性细胞浸润，提示炎症与房颤之间可能存在相关性〔6〕，房颤患者血清炎性因子水平升高，如IL-1β、IL-6和IL-8等。增加的血清hs-CRP水平可预测房颤进展以及房颤消融和电复律后复发〔7〕。IL-6等因子与房颤的发生及导管消融后房颤复发密切相关〔8〕。低分子肝素钙注射液具有显著选择性抗Ⅹa活性作用，通过对抗Ⅹa因子的调节作用，达到防止血液凝固、减少出血状况的目的，有效防止血栓形成〔9〕。本研究结果表明低分子肝素钙对瓣膜性房颤桥接期的炎症因子具有抑制作用。并且抗炎症因子CRP、IL-1、IL-6、IL-8作用与抗Ⅹa活性呈正相关。但是，有报道〔10〕指出抗Ⅹa因子活性有效抗凝范围为 0.4～1.0 IU/ml，既可以保证有效抗凝治疗，又可以避免出血状况的发生。因此，关于低分子肝素钙使用剂量以及抗Ⅹa活性高低对瓣膜性房颤桥接期的治疗的效果的比较，研究出最佳的使用方案，需要进一步研究。

1Hirsh J,Dalen JE,Anderson DR,etal.Oral anticoagulants:mechanism of action,clinical effectiveness,and optimal therapeutic range〔J〕.Chest,1998;114(5):445S-469S.

2曲 迪.抗凝血Ⅹa因子直接抑制药研究进展〔J〕.药学研究,2012;31(2):102-4.

3荫少民.低分子量肝素钙注射液抗Ⅹa因子的效价测定〔J〕.临床医学工程,2010;17(7):16-7.

4林 伟,林建锋,王 毅,等.抗Ⅹa水平对心房颤动合并肾功能不全抗凝治疗的指导意义〔J〕.中国现代医生,2016;54(11):4-8.

5吴 晗.瓣膜性与非瓣膜性房颤缺血性脑卒中的分型及相关因素分析〔J〕.中国实用神经疾病杂志,2015；18(7):51-2.

6原晖华,吴 韩,李 苒,等.多配体蛋白聚糖-4脱落在瓣膜性心房颤动患者左心房炎症反应中的作用〔J〕.医学研究生学报,2014；27(8):820-4.

7Engelmann MD,Svendsen JH.Inflammation in the genesis and perpetuation of atrial fibrillation〔J〕.Eur Heart J,2005;26(20):2083-92.

8Wu G,Cheng M,Huang H,etal.A variant of IL6R is associated with the recurrence of atrial fibrillation after catheter ablation in a Chinese Han population〔J〕.PLoS One,2013;9(6):e99623.

9Cegarra-Sanmartín V,González-Rodríguez R,Paniagua-Iglesias P,etal.Fondaparinux as a safe alternative for managing heparin-induced thrombocytopenia in postoperative cardiac surgery patients〔J〕.J Cardiothorac Vasc Anesth,2014;28(4):1008-12.

10Sanchez-Canel JJ,Pons-Prades R,Salvetti ML,etal.Evaluation of coagulation and anti-Xa factor when using a heparin-coated AN69ST dialyser〔J〕.Nefrologia,2012;32(5):605-12.

〔2017-06-20修回〕

(编辑 袁左鸣/滕欣航)

贵州省科技厅联合基金(No.黔科合LH字20167181)

罗洪波(1981-)，男，硕士，主治医师，主要从事心脏瓣膜疾病及冠心病研究。

R54

A

1005-9202(2017)17-4220-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.024