吡格列酮治疗2型糖尿病轻度认知功能障碍患者的临床疗效

于海燕 王群松 张梓威 蔡德亮 孙扬帆 万祯漪 窦佳鸣 袁建民 俞 水 卜瑞芳

(南京医科大学附属无锡市精神卫生中心同仁康复医院老年科，江苏 无锡 214151)

吡格列酮治疗2型糖尿病轻度认知功能障碍患者的临床疗效

于海燕 王群松1张梓威 蔡德亮2孙扬帆 万祯漪 窦佳鸣 袁建民3俞 水3卜瑞芳4

(南京医科大学附属无锡市精神卫生中心同仁康复医院老年科，江苏 无锡 214151)

目的探讨吡格列酮对2型糖尿病(T2DM)患者轻度认知功能障碍(MCI)的临床疗效。方法采用自身对照的方法，选取T2DM合并MCI患者56例，在常规降糖治疗的基础上给予盐酸吡格列酮15 mg/d口服治疗，疗程2年。于治疗前检测空腹胰岛素(FINs)，C肽(FCP)，空腹血糖(FPG)，血压，血脂，血尿酸(UA)，胰岛素样生长因子(IGF)-I，转化生长因子(TGF)-β1，以及动态血糖监测；同时给予蒙特利尔认知评价量表(MoCA)、MMSE以及P300评定；治疗1年和2年后再次抽血化验上述指标和心理评定。结果与治疗前比较，在吡格列酮治疗2年后糖化血红蛋白(HbA1c)、FINs水平、HOMA-IR、P300潜伏期缩短，TGF-β1水平下降，IGF-I水平显著增加(P<0.05)；MoCA评分显著增加、MMSE评分显著增加、P300潜伏期和波幅显著降低(P<0.01)。结论吡格列酮治疗能够改善和延缓T2DM患者的认知功能减退，治疗需要时间长，可能与改善胰岛素抵抗有关。

吡格列酮；2型糖尿病；轻度认知功能障碍；胰岛素抵抗

2型糖尿病(T2DM)可导致患者出现认知功能障碍，主要表现为学习、记忆、注意能力受损。早期临床以轻度认知功能障碍(MCI)为主要表现，包括记忆力损害，学习能力下降。MCI是一种介于正常衰老和痴呆的中间状态，可增加中老年人多年后发生痴呆的风险。研究显示，胰岛素抵抗是认知功能障碍的重要危险因素〔1〕，通过改善胰岛素抵抗，可以改善认知功能。本研究采用简易精神状态量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)及神经电生理测定P300等评定工具观察胰岛素增敏剂吡格列酮对T2DM患者合并 MCI的临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 2012年6月至2013年12月在无锡市精神卫生中心内分泌科住院治疗的T2DM患者66例，男30例，女36例；年龄65.5～75.2岁，学历均为中学及以上。均愿意配合本研究，并签署知情同意书。纳入标准:T2DM 的诊断依据1999年WHO糖尿病诊断标准。MCI诊断标准依据Petorsen方案：即以记忆损害为主诉，有与年龄受教育程度不符的记忆损害证据，且有知情者证实；一般认知功能正常；日常生活功能正常；达不到痴呆的诊断标准；MoCA<26分；MMSE得分：24～27分，文盲15～19分，小学程度18～22分，中学或以上22～27分；神经电生理测定(P300)潜伏期延长，波幅下降。排除标准：①其他内分泌疾病及免疫系统疾病病史如：甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、系统性红斑狼疮等；②脑血管病史包括出血性和缺血性脑血管病；③影响认知功能的其他中枢神经损伤的疾病及病史；④影响认知功能测试的严重视听力障碍，严重的低血糖、酮症昏迷史；⑤精神疾病，抑郁症、精神分裂症等。

1.2方法 采用自身对照的方法，入组的56例住院治疗的T2DM患者，常规体格检查，在常规降糖治疗的基础上给予吡格列酮15 mg/d(商品名：艾汀，北京太洋药业有限公司生产，批号：国药准字H20040267,规格15 mg/片)治疗20 d，出院后每月让患者门诊随访1次；根据血糖情况调整降糖方案。使糖化血红蛋白(HbA1c)控制在7.5%以内。在治疗后1、2年重复对观察指标进行测定和心理评定。

1.3观察指标 对入组患者进行血生化〔包括血脂、血尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)、肝肾功能等〕、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINs)、C肽(FCP)测定(美国罗氏6000化学发光法，罗氏试剂)、HbA1c(德国拜耳公司DCA2000型)；动态血糖监测72 h(雷兰公司动态血糖监测仪)。在治疗开始以及1、2年后留取血液标本在治疗结束时进行胰岛素样生长因子(IGF)-I和转化生长因子(TGF)-β1测定(酶联免疫法，美国R&D公司试剂盒)。

1.3.1心理评定 由心理评定室人员对入组患者进行MoCA(北京版)和MMSE检测，在治疗前，治疗后1、2年重复测定。

1.3.2事件相关电位P300检测 检测在安静、温度23℃～25℃的环境中进行，采用加拿大Stellate公司生产的Stellate 64导无纸数字化脑电图/诱发电位仪完成P300测试。使用丹麦ECI公司的盘状电极，电极安置位置参照国际脑电图学会的10/20标准，记录电极分别置于头皮F、C、P、O点。眼动(EOG)记录电极分别置于左眼上缘、右眼右缘2 cm处，记录垂直眼动和水平眼动伪迹。参考电极置于双耳的A1、A2点，前额的FPz点接地。电极间阻抗小于5 K，灵敏度为5 V，带通低频滤波0.1 Hz，高频滤波50 Hz，叠加50次。采用两套触发和刺激系统，以两个完全独立时间窗口来进行P300检测。刺激频率为1次/s，刺激持续时间20 ms。非靶刺激(NT)占80%，强度为85 dB，频率为1 000 Hz；靶刺激(T)随机出现占20%，频率为2 000 Hz，强度为95 dB，穿插在非靶刺中。受试者接受双耳的短音刺激，并且在检测过程中保持安静，并尽量避免眨眼，首先常规描记3～5 min EEG，然后播放指导语，给予预实验，在受试者完全掌握检测要领后，再正式进行测试。

1.4统计学方法 应用SPSS16.0软件，组间比较进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1治疗前后血糖、血脂、血压指标变化 吡格列酮15 mg/d治疗1年后FPG、FINs、HbA1c较治疗前显著降低(P<0.001，P<0.05)，甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)无明显变化(P>0.05);治疗2年后FPG、FINs、HbA1c进一步降低(P<0.001)，收缩压(SBP)和舒张压(DBP)、TG较治疗前也显著降低(P<0.05)。见表 1。

表1 吡咯列酮治疗前后一般临床指标的变化

与治疗前比较:1)P<0.05,2)P<0.001，下表同

2.2治疗前后其他代谢指标 吡格列酮15 mg/d治疗1年后HOMA-IR、IGF-I、TGF-β1较治疗前显著降低(P<0.05)；治疗2年后HOMA-IR、IGF-I、TGF-β1较治疗前降低更加显著(P<0.001)；血UA、Hcy也有显著降低(P<0.05)。见表2。

表2 吡格列酮治疗前后观察指标的变化

2.3心理评定 与治疗前比较，吡格列酮15 mg/d治疗1年后MoCA得分显著增加，P300潜伏期和波幅有明显减小(P<0.05);治疗2年后MMSE评分及MoCA评分显著增加、P300潜伏期和波幅显著降低(P<0.001)。见表3。

表3 吡格列酮治疗前后心理评定

3 讨 论

认知功能障碍是目前对老年人群生活质量影响最大的疾病之一，其主要表现在时间、空间定向，记忆、注意力减退，逻辑思维能力下降，治疗的依从性下降，严重者出现精神症状。近年来对于T2DM痴呆的流行病学研究发现，胰岛素抵抗可能是主要原因〔2，3〕。胰岛素抵抗是糖尿病发病的核心机制，胰岛素在维持脑正常功能中起重要作用，胰岛素抵抗导致痴呆的发生。在痴呆的早期阶段轻度认知功能障碍时，给予改善胰岛素抵抗的药物治疗是近年来研究的热点。

吡咯列酮对认知功能的治疗作用，国内相关研究多为动物实验关于作用机制，高飞等〔4〕对糖尿病大鼠给予吡咯列酮治疗发现吡咯列酮可能通过降低Raf激酶抑制蛋白(RKIP)含量，进一步导致海马MAPK通路活化，改善T2DM模型老年大鼠空间记忆力。姜腾等〔5〕予吡咯列酮治疗4 w后糖尿病大鼠的外周及大脑胰岛素抵抗状态改善，海马组织tau蛋白过度磷酸化程度降低。国外Sato等〔6〕使用吡格列酮治疗42例伴有T2DM的中度阿尔茨海默病患者后发现，与安慰剂组相比，服药患者的脑顶叶局部血流量增加，同时伴有认知功能改善。卢卫红等〔7〕对精神分裂症合并代谢综合征患者给予吡咯列酮治疗发现，吡咯列酮不仅改善患者的代谢状况，认知功能的改善也有作用。本研究用吡咯列酮15 mg/d的治疗，1年后FPG，FINs水平以及HOMA-IR明显下降，MoCA和P300评定的认知功能改善；与上述研究结果一致。治疗2年后经MMSE测定的认知功能改善，说明对于通过改善胰岛素抵抗途径治疗认知功能障碍的方法是有效的。

本研究在治疗的过程中TGF-β1水平降低，与国外研究〔8〕显示的吡格列酮可以有效改善因TGF-β1水平增高导致的小鼠脑部血管性损伤和认知障碍，结果相同。 本研究还观察到在HbA1c下降的同时，在吡咯列酮治疗2年后血UA、血压、血脂也有下降也证实了吡咯列酮对因胰岛素抵抗导致多代谢障碍的治疗作用。P300潜伏期主要反映的是大脑对信息进行识别、处理的速度，可在一定程度上反映大脑功能状态的总体水平〔9〕。P300波幅对引发注意信息的数目敏感，代表与输入信息处理相关中枢神经系统的活跃程度，其主要反映大脑对外界信息的感受能力及信息加工过程中大脑资源有效动员的程度。国内一些研究表明P300是反映认知功能比较客观、敏感、特异的最常用的检查手段〔10〕，并能及早发现认知损害〔11〕。

吡咯列酮的长期治疗在降糖的同时通过改善胰岛素抵抗可以改善或延缓T2DM患者的多代谢障碍和轻度认知功能障碍。P300在轻度认知功能障碍的早期筛查、程度评估、疾病鉴别、疗效评价及预后等方面具有较好的敏感性和可操作性，可以早期筛查轻度认知障碍，为临床治疗效果的评定提供帮助。本研究样本量较小，还需要进一步做更大样本的研究来证实，尤其是长期治疗的副作用。

1Desideri G，Kwik-Uribe C，Grassi D，etal.Benefits in cognitive function，blood pressure，and insulin resistance through cocoa flavanol consumption in elderly subjects with mild cognitive impairment：the Cocoa，Cognition，and Aging(CoCoA)study〔J〕.Hypertension，2012；60(3)：794-801.

2Accardi G，Caruso C，Colonna-Romano G，etal.Can Alzheimer disease be a form of type 3 diabetes〔J〕.Rejuvenation Res，2012;15(2)：217-21.

3Banzhaf-Strathmann J，Benito E，May S，etal.MicroRNA-125b induces tau hyperphosphorylation and cognitive deficits in Alzheimer′s disease〔J〕.EMBO J，2014;33(15)：1667-80.

4高 飞，王宏凯，季 兵，等.吡咯列酮降低海马区raf-1激酶抑制蛋白改善2型糖尿病大鼠学习记忆〔J〕.广州医学院学报，2011;39(4)：27-30.

5姜 腾，胡蜀红，杨 雁，等.吡格列酮改善2型糖尿病大鼠脑内胰岛素抵抗以及Alzheimer病样Tau蛋白磷酸化〔J〕.华中科技大学学报(医学版)，2013;42(2)：137-42.

6Sato T，Hanyu H，Hirao K，etal.Eficacy of PPAR-ragonist pioglitazone in mild Alzheimer disease〔J〕.Neurobiol Aging，2011;32(9)：1626-33.

7卢卫红，胡国芹，方贻孺，等.吡咯列酮对精神分裂症合并代谢综合征患者认知功能的影响〔J〕.神经疾病与精神卫生，2013;(2)：121-4.

8Nicolakakis N,Aboalkassim T,Alisga A,etal.Intact momery in TGFβ1 transgenic mice festaring chronic cerebrovascular deficit:recovery with pioglitazone〔J〕.Cereb Blood Flow Metab,2011;31(1):200-11.

9Chapman RM，McCrary JW，Gardner MN，etal.Brain ERP components predict which individuals progress to Alzheimer′s disease and which do not〔J〕.Neurobiol Aging，2011;32(10)：1742-55.

10何 冰，卢国华，杨增云，等.认知干预训练对轻度认知功能障碍患者认知功能和事件相关电位P300的影响〔J〕.中国康复医学杂志，2013;28(11)：1006-9.

11郭雅如，顾爱明，付伟达，等.2型糖尿病伴认知功能损害的早期检测〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2010;26(2)：118-21.

〔2016-08-19修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

江苏省卫生厅预防医学项目(No.Y2012032);无锡市科技局计划指导项目(No.CSZ00N1236)

卜瑞芳(1960-),女,主任医师,硕士生导师，主要从事内分泌代谢性疾病的防治研究。

于海燕(1967-),女,主任医师,主要从事糖尿病及其并发症的防治研究。

R587.2

A

1005-9202(2017)17-4224-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.026

1 南京医科大学附属无锡市精神卫生中心中西医结合精神科

2 南京医科大学附属无锡市同仁康复医院神经康复科

3 南京医科大学附属无锡市精神卫生中心实验室

4 南京医科大学附属无锡市人民医院内分泌科