重组人血管内皮抑制素结合放化疗对鼻咽癌临床疗效、预后及血清血管内皮生长因子的影响

曹淑琴 朱朝勇 张 宽

(青海省红十字医院肿瘤内科，青海 西宁 810000)

重组人血管内皮抑制素结合放化疗对鼻咽癌临床疗效、预后及血清血管内皮生长因子的影响

曹淑琴 朱朝勇 张 宽1

(青海省红十字医院肿瘤内科，青海 西宁 810000)

目的探讨重组人血管内皮抑制素结合放化疗对鼻咽癌患者临床疗效、预后及血清血管内皮生长因子(VEGF)水平的影响。方法90例老年鼻咽癌患者随机分为观察组和对照组。对照组采用放化疗方案进行治疗，观察组在对照组基础上采用重组人血管内皮抑制素进行治疗。治疗前及治疗后检测血清中VEGF水平，记录患者治疗期间不良反应发生情况，结束治疗4 w后采用鼻咽部MRI、鼻咽镜、胸部CT等手段进行疗效评价；对患者进行为期3年的随访，统计患者生存率(OS)及无进展生存时间(PFS)。结果观察组治疗有效率优于对照组(χ2=5.700，P<0.05)；治疗后两组血清VEGF水平显著低于治疗前，且观察组显著低于对照组(均P<0.05)；观察组OS及PFS均显著优于对照组(P<0.05)；两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论重组人血管内皮抑制素结合放化疗手段可有效改善鼻咽癌患者临床疗效，提高患者预后并可有效改善血清中VEGF水平。

重组人血管内皮抑制素；鼻咽癌；血管内皮生长因子

手术是鼻咽癌较为常见的治疗手段，但长期疗效并未显著改善〔1〕。此外手术治疗的局部复发率较高、术后并发症较多，且单纯采用手术方案进行治疗，患者局控率及生存率均较低，也在一定程度上限制手术方案的临床应用〔2〕。目前放化疗治疗方案已成为治疗鼻咽癌的标准治疗方案之一〔3〕。有学者指出，血管新生是肿瘤生长赖以生存的必要条件之一，由于组织营养及氧的缺乏，当肿瘤病灶生长至2 mm后肿瘤细胞将无法生长〔4，5〕。重组人血管内皮抑制素是经典的抗血管生成药物之一，可有效抑制血管内皮细胞生长及迁移〔5，6〕。但采用重组人血管内皮抑制素结合放化疗对鼻咽癌患者进行治疗的临床疗效尚缺乏相关报道。本文拟分析重组人血管内皮抑制素结合放化疗对鼻咽癌患者临床疗效、预后及血清血管内皮生长因子(VEGF)水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 经伦理委员会批准，选取2011年7月至2014年7月青海省红十字医院收治的90例老年鼻咽癌患者，依照入组时间进行编号，参照随机信封法分为观察组和对照组，每组45例。观察组男24例，女21例；年龄60～78〔平均(68.38±1.28)〕岁；临床分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期15例。对照组男27例，女18例；年龄60～84〔平均(69.29±2.19)〕岁；临床分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期16例。入组标准：(1)经病理检查证实为鼻咽癌；(2)预计生存期大于半年；(3)卡氏评分≥70分〔7〕；(4)无化疗及放疗禁忌证。排除标准：(1)有严重肾脏、心血管、肝脏、肠道疾病；(2)出现远处转移病灶；(3)凝血功能异常；(4)临床及随访资料不完整。两组患者性别、年龄、临床分期临床治疗差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 对照组采用放化疗方案治疗，在射束方向对窗口下布野进行观察，以PTV作为照射中心，使用5～8个共面野照射，利用剂量体积直方图及等剂量曲线进行评估确认，脊髓最大剂量低于45 Gy，心脏V40≤30%，V30≤40%、全肺V20<28%，V30≤20%。确认放疗计划后，进行校对并验证，经主治医师审核后开始治疗，使用直线加速器 6MV-X线(西门子)，常规分割2 Gy/次，5次/w，1次/d，总剂量60～66 Gy。在进行化疗过程中，使用顺铂进行治疗，第1天剂量为75 mg/m2；治疗前5 d使用5-氟尿嘧啶进行治疗，剂量为800 mg/m2；后依照患者病情变化及时调整剂量，3 w为1个周期，放疗期间治疗2个周期。每周对患者血常规进行复查1次，每2 w检测1次心电图及肝肾功能，依照检查结果及时调整治疗方案。观察组在对照组基础上使用重组人血管内皮抑制素进行治疗。自放化疗开始治疗后，将15 mg重组人血管内皮抑制素注射液溶入500 ml生理盐水中，匀速静脉滴注3～4 h，连续治疗2 w后休息1 w，以3 w为1周期，共治疗2个周期。

1.3观察指标 治疗前及治疗后采集患者空腹静脉血5 ml，使用Thermo离心机3 000 r/min离心10 min，收集血清，采用酶联免疫吸附法检测血清中VEGF水平。VEGF定量检测试剂盒购买自R&D公司，所有操作均严格遵照试剂盒说明书进行。记录患者治疗期间放射性食管炎、皮炎、肺炎发生等放疗不良反应情况，并对消化道反应、骨髓抑制、肝肾毒性等化疗不良反应进行记录。此外，详细观察并记录患者治疗期间出现的心脏反应、胸闷心慌、疲乏、窦性心动过速等重组人血管内皮抑制素诱发的不良反应。总不良反应发生率=(放疗不良反应例数+化疗不良反应例数+重组人血管内皮抑制素诱发不良反应)/总例数×100%。

结束治疗4 w后采用鼻咽部mRI、鼻咽镜、胸部CT等手段进行疗效评价观察，采用世卫组织颁布的实体瘤疗效评价标准对治疗结果进行评价〔8〕，(1)完全缓解(CR)：患者病灶消失持续4 w以上，且血清学检测未见肿瘤标志物水平异常升高；(2)部分缓解(PR)：较治疗前病灶缩小30%以上，并持续4 w以上；(3)稳定(SD)：较治疗前病灶有一定程度缩小，但低于30%，且未出现进一步进展；(4)进展(PD)：较治疗前病灶进一步扩大，或出现新病灶。治疗有效率=(CR+PR)/总例数×100%。对患者进行为期3年的随访，统计分析患者的生存率(OS)及无进展生存时间(PFS)。

1.4统计学方法 使用SPSS19.0软件行t及χ2检验。

2 结 果

2.1随访结果 观察组3例未完成随访，其中1例死于脑出血，2例失访，随访率为93.33%。对照组共5例未完成随访，1例死于肺栓塞，1例死于车祸，3例失访，随访率为88.89。两组随访率差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2临床疗效 观察组治疗有效率为88.10%(CR 17例，PR 20例，SD 5例，PD 0例)，显著优于对照组的75.00%(CR 11例，PR 19例，SD 8例，PD 2例；χ2=5.700,P=0.017)。

2.3血清VEGF水平 治疗前观察组和对照组血清VEGF水平〔(589.10±65.91)ng/L、(592.21±70.20)ng/L〕差异无统计学差异(P>0.05)；治疗后两组均降低，且观察组〔(408.28±63.02)ng/L〕显著低于对照组〔(471.92±68.98)ng/L〕(t=11.031,P=0.000)。

2.4生存分析 观察组OS及PFS均显著优于对照组(P<0.05)。见图1。

图1 两组生存分析结果

2.5不良反应 观察组不良反应发生率为42.86%，对照组不良反应发生率为42.50%，两组患者不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.741,P=0.391)。其中放疗副反应8 vs 8例，化疗副反应8 vs 9例，重组人血管内皮抑制素副反应2 vs 0例。

3 讨 论

有学者指出，靶向肿瘤血管的疗法可有效控制肿瘤患者病情进展情况〔9〕。肿瘤血管常呈现功能及结构异常，对肿瘤的微环境代谢造成一定影响，阻碍药物进入靶细胞出现治疗抗性，降低疗效〔10〕。当使用抗血管药物干预后，肿瘤血管逐步正常化，将药物和氧及时运输至靶细胞，改善肿瘤细胞微环境，使其与放化疗产生协同作用〔11〕。本组研究结果提示在使用重组人血管内皮抑制素干预后可有效抑制肿瘤血管新生，阻断肿瘤的营养供给，有效抑制肿瘤细胞的转移或增殖活性。此外，在治疗窗内进行干预可有效改善肿瘤血氧供应，促使肿瘤血管正常化，增强细胞氧合，提高治疗敏感性。有学者指出，使用抗血管生成药治疗后并无法直接杀伤肿瘤细胞，有效抑制肿瘤血管，改善肿瘤微环境，因而联合使用细胞毒药物进行干预可起到协同作用，有效改善患者临床疗效及生存率〔12〕。

血管内皮抑制素是较强的血管生成抑制剂之一，可有效抑制血管壁上皮细胞生长并加速凋亡，减少内皮细胞数量〔13〕。研究发现，重组血管内皮抑制素干预后可有效阻断酪氨酸磷酸化及ERK、MAPK、FAK的激活，抑制VEGF与内皮细胞FLK等受体结合，改变内皮细胞黏附性，抑制肿瘤血管骨架形成〔14〕。重组人血管内皮抑制素是我国自主研发的药物，可有效提高鼻咽癌患者的放疗敏感性。本研究结果提示，重组人血管内皮抑制素可有效抑制细胞停止在G2/M期，促进肿瘤及内皮细胞凋亡，改善患者血管生长因子及肿瘤细胞缺氧因子，降低VEGF释放。

1Wen Y，Liu R，Pan C，etal.Multicenter randomized phase Ⅱ clinical trial of a recombinant human endostatin adenovirus in patients with advanced head and neck carcinoma〔J〕.Mol Ther，2014；22(6)：1221-9.

2Li YY，Jin F.Clinical results of recombinant human endostatin combined with chemotherapy and radiation therapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma：a phase 2 multi-institutional trial〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2016；96(2S)：E378.

3Chen X，Zhang H，Zhu H，etal.Endostatin combined with radiotherapy suppresses vasculogenic mimicry formation through inhibition of epithelial-mesenchymal transition in esophageal cancer〔J〕.Tumor Biol，2016；37(4)：4679-88.

4韩翠翠，杨 莹，马立威，等.肿瘤血管生成的分子机制及治疗策略〔J〕.医学研究杂志，2015；44(2)：8-11.

5Iftikhar Ali K,Jung K,Hyojeong K.Improving drug delivery to solid tumors:priming the tumor microenvironment〔J〕.J Control Release,2015;201(1):78-89.

6Xu X,Mao W,Chen Q,etal.Endostar, a modified recombinant human endostatin, suppresses angiogenesis through inhibition of Wnt/β-catenin signaling pathway〔J〕.PLoS One,2014;9(9):e107463-810.

7谭 勇，吕爱平，查青林，等.肺癌和乳腺癌症状组合与卡氏评分疗效的关系分析〔C〕.乌鲁木齐：中华中医药学会中医药传承创新与发展研讨会，2007.

8张贺龙.实体瘤疗效评价标准及演变〔J〕.现代肿瘤医学，2010；18(5)：839-41.

9Rajesh N,Rohan J.Meshram angiogenic factors as potential drug target:efficacy and limitations of anti-angiogenic therapy〔J〕.BBA Rev Cancer,2014;1846(1):161-79.

10Xue Y,Lim Sharon,Yang YL,etal. PDGF-BB modulates hematopoiesis and tumor angiogenesis by inducing erythropoietin production in stromal cells〔J〕.Nature Med,2012;18(1):100-10.

11Alahuhta I，Aikio M，Väyrynen O，etal.Endostatin induces proliferation of oral carcinoma cells but its effect on invasion is modified by the tumor microenvironment〔J〕.Exp Cell Res，2015；336(1)：130-40.

12徐小雯，傅传刚.抗血管生成药物改善肿瘤血供及含氧量的机制探讨和应用展望〔J〕.中华胃肠外科杂志，2014；17(11)：1148-51.

13Wu Q，He S，Wei X，etal.Synergistic antitumor effect of recombinant adeno-associated virus-mediated pigment epithelium-derived factor with hyperthermia on solid tumor.〔J〕.Human Gene Therapy，2014；25(9)：811-23.

14Ling Y,Yang Y,Lu N,etal.Endostar, a novel recombinant human endostatin, exerts antiangiogenic effect via blocking VEGF-induced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk-1 of endothelial cells〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2007;361(1):79-84.

〔2017-03-30修回〕

(编辑 曲 莉/滕欣航)

曹淑琴(1981-)，女，主治医师，主要从事肿瘤内科研究。

R739.63

A

1005-9202(2017)17-4290-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.058

1 青海省红十字医院放疗科