化疗对老年结直肠癌患者血糖代谢及胰岛β细胞功能的影响

杨 媛 郭永红

(中南大学湘雅二医院老年病科，湖南 长沙 410011)

化疗对老年结直肠癌患者血糖代谢及胰岛β细胞功能的影响

杨 媛 郭永红

(中南大学湘雅二医院老年病科，湖南 长沙 410011)

目的探讨化疗对老年结直肠癌患者血糖代谢及胰岛β细胞功能的影响。方法选取老年结直肠癌患者37例，于化疗开始前、化疗2个月时、化疗4个月时、化疗6个月时抽取空腹静脉血，测定空腹血糖(FPG)、胰岛素、C-肽水平并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛素分泌功能指数(HOMA-%β)。结果化疗期间发生血糖异常者占同期化疗的18.92%，其中FPG受损者占同期化疗的13.51%，糖尿病者2例，占同期化疗的5.41%，化疗前和化疗6个月后FPG水平差异显著(P<0.05)。FOLFOX方案和XELOX方案对患者血糖异常发生的影响差异无统计学意义(P>0.05)。异常血糖组于化疗2个月时(3～4个周期)开始出现血糖异常升高，差异显著(P<0.05)。32例患者化疗前和化疗6个月后空腹胰岛素水平及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)差异显著(P<0.05)，空腹C-肽、胰岛素分泌功能指数(HOMA-%β)无统计学差异(P>0.05)。结论化疗可引起老年结直肠癌患者血糖代谢的异常，其机制可能与胰岛素抵抗、胰岛素分泌相对不足有关。

结直肠癌；化疗；血糖代谢；胰岛素抵抗

以氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案是目前结直肠癌化疗的标准一线方案〔1，2〕。化疗常见不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害、神经系统毒性、手足综合征等。化疗引起的血糖异常在既往较少提及。近年研究显示，无糖尿病病史的肿瘤患者化疗后出现血糖代谢的异常，严重者甚至可因酮症酸中毒、昏迷而死亡〔3〕。老年人普遍存在脏器功能减退，有些患者在化疗前可能就已存在糖耐量的异常，化疗更易导致血糖异常的发生。糖尿病与肿瘤两者相互作用，直接影响患者疗效和预后，控制血糖则可以改善临床结局〔4，5〕。目前化疗引起血糖异常的相关研究主要集中于妇科、乳腺和头颈部肿瘤，而化疗对老年结直肠癌患者血糖代谢水平及胰岛β细胞功能影响的相关前瞻性研究未见报道。此外应用于临床的结肠癌化疗方案很多，不同化疗方案对于血糖水平的影响是否存在差异也值得我们进一步探究。本研究以老年结直肠癌患者为观察对象，探讨化疗对其血糖代谢及胰岛β细胞功能的影响。

1 对象和方法

1.1研究对象 收集2013年8月至2014年3月就诊于中南大学湘雅二医院年龄≥60岁的结直肠癌患者42例，排除化疗时间<3个月患者3例，死亡2例，最终纳入37例患者，男25例，女12例，年龄60～80(平均78)岁。入选患者均经病理诊断证实为结直肠癌，Ⅱ期4例，Ⅲ期15例，Ⅳ期18例。所有入选患者无糖尿病病史且化疗前空腹血糖(FPG)及餐后2小时血糖(2 h PG)正常，治疗前肝肾功能基本在正常范围内，化疗前和化疗期间均未使用糖皮质激素治疗，ECOG评分≤2。

1.2研究方法 所有患者按计划进行化疗，选择FOLFOX方案化疗者12例，XELOX方案化疗者25例，所有患者于化疗开始前、化疗2个月、4个月和6个月时采集空腹静脉血，测定FPG、空腹胰岛素(FINS)、空腹C肽(FCP)水平并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛素分泌功能指数(HOMA-%β)。

1.3药品剂量及使用方法 FOLFOX6方案：奥沙利铂(L-OHP)85 mg/m2静脉输注2 h，第1天；亚叶酸钙(LV)400 mg/m2静脉输注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶(5-FU)400 mg/m2静脉输注，第1天，然后1 200 mg·m-2·d-1持续静脉输注，总量2 400 mg/m2，输注46～48 h；每2周重复。XELOX方案：奥沙利铂130 mg/m2，静脉输注2 h，第1天；卡培他滨1 000 mg/m2，每日2次，第1～14天；每3周重复。

1.4诊断标准 根据第7版《内科学》糖尿病的诊断标准。①FPG分类：<6.1 mmol/L为正常；6.1～6.9 mmol/L为空腹血糖受损(IFG)；≥7.0 mmol/L为糖尿病(需另1 d再次检测确诊)。②口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中2 h血糖的分类：<7.8 mmol/L为正常；7.8～11.1 mmol/L为糖耐量减低(IGT)；≥11.1 mmol/L为DM(需另1 d再次检测确诊)。③DM的诊断标准：症状+随机血糖≥11.1 mmol/L或FBG≥7.0 mmol/L或75 g葡萄糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，无DM症状者，需另日重复测定血糖明确诊断。

1.5统计学方法 采用SPSS18.0软件进行t检验、χ2检验及方差分析。

2 结 果

2.1化疗前后FPG水平变化 化疗期间出现血糖异常者共7例(18.92%)为异常血糖组，其中IFG者5例(13.51%)，DM者2例(5.41%)。30例血糖正常患者化疗前与化疗6个月后的FPG水平差异显著(P<0.01)，5例IFG者化疗6个月后的FPG也较化疗前明显升高(P<0.01)，见表1。

表1 化疗前后患者FPG水平的变化

2.2正常血糖组与异常血糖组患者的临床资料比较 正常血糖组和异常血糖组组内化疗前后体重、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、白蛋白(ALB)、肾功能、收缩压、舒张压均无统计学差异(P>0.05)。两组间分别对比化疗前和化疗后各指标，除血浆ALB水平化疗前组间差异显著外(P<0.05)，其余均无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 血糖正常组和血糖异常组临床和实验室资料分析

与正常血糖组化疗前比较：1)P<0.05

2.3化疗方案对血糖的影响 37例患者全部接受了化疗治疗且中间未更改化疗方案，其中使用FOLFOX方案者12例，使用XELOX方案者25例。FOLFOX方案组发生血糖异常3例，占该方案组25.00%，同期化疗8.11%；XELOX方案组发生血糖异常4例，占该方案组16.00%，同期化疗10.81%。两化疗方案组患者的血糖异常发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4化疗疗程与血糖的关系 正常血糖组和异常血糖组FPG水平均随着化疗时间的增加而显著增加(P<0.01)，异常血糖组患者于化疗2个月时(第3～4周期)开始出现血糖异常，异常血糖组FPG水平升高的趋势更显著(P<0.01)，见表3。

2.5化疗对老年结直肠癌患者胰岛β细胞功能的影响 FINS、HOMA-IA化疗6个月后较化疗前有所增高，差异有统计学意义(P<0.01)；FCP、HOMA-%β化疗前和化疗6个月后差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3 化疗疗程对FPG水平的影响

与本组化疗前一时间点比较：1)P<0.05；与同时点正常血糖组比较：2)P<0.05

表4 化疗前后胰岛β细胞功能的变化

与化疗前比较：1)P<0.01

3 讨 论

年龄是结直肠癌和DM共同的高危因素。氟尿嘧啶类药物联合第三代铂类的化疗方案可以高效杀灭实体肿瘤，是治疗结直肠癌最有效的化疗方案之一。氟尿嘧啶联合铂类的化疗方案还是存在诸多副作用，如中性粒细胞减少、手足综合征、神经系统毒性、胃肠道反应、黏膜炎、肝肾功能异常等。但无论是哪一种方案，既往都较少提及化疗所引起的血糖异常。

根据目前国内文献研究报道〔6，7〕，应用5-氟尿嘧啶为基础化疗的结直肠癌患者IFG发生率为10.5%～17.78%，DM发生率为5.56%～6.91%。本研究结果证实化疗可以诱发结直肠癌患者血糖异常甚至DM的发生，至少增加了DM发生的风险。理论上老年患者普遍存在脏器功能减退，有些患者在化疗前可能已出现IGT，化疗更易导致血糖异常的发生，但本研究结果显示老年结直肠患者血糖异常的发生率并不高于中青年患者，其原因可能为国内研究中患者在化疗期间大多使用了糖皮质激素，地塞米松是常见的化疗辅助用药，可以预防过敏和减轻化疗的不良反应。糖皮质激素在体内通过抑制葡萄糖分解、促进糖原异生、降低外周组织对葡萄糖的利用等几方面来实现升高血糖的作用，这就使得国内研究结果可能较实际血糖异常发生率偏高。本研究为排除使用糖皮质激素对血糖带来的影响，所有患者在化疗前及化疗期间均未使用激素，这可能是老年患者血糖异常和DM的发生率并不高于国内研究结果的原因。研究中还发现，对于大部分患者而言，他们的血糖在化疗期间是处于正常范围内的，但比起化疗前有明显升高的趋势，目前对于这种升高现象的原因还不清楚。

本文结果显示出FOLFOX与XELOX方案对血糖的影响没有不同。国内研究结果〔8〕表明FOLFOX方案与FOLFIRI方案(5-氟尿嘧啶联合伊立替康)引起血糖异常的发生率没有差异，目前尚无其他研究对比本研究中两种方案对血糖的影响是否存在差异，因此还需更多的研究进一步证实。

国内外研究报道化疗引起的血糖异常可发生于化疗的各个周期，以3～6个周期多见，但也有争议。张俊吉等〔9〕发现卵巢恶性肿瘤患者化疗后可能会出现血糖异常甚至DM，多发生于化疗的1～3个疗程。周宁等〔10〕对乳腺癌化疗患者第3到第6周期的血糖水平进行了连续观察，显示了患者的FPG水平随化疗周期数增加而升高。本研究结果说明老年结直肠癌患者的FPG水平随着化疗疗程的增加而持续上升，这就使得化疗期间对血糖的持续监测显得尤为重要，对血糖异常的患者做到早发现和及时治疗将可大大降低血糖升高带来的不利影响。

化疗引起血糖升高的机制尚不明确，现有研究认为有以下几种可能：①化疗对胰岛β细胞的直接损伤：某些化疗药物如丝裂霉素(MMC)、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、顺铂、环磷酰胺等，在杀伤肿瘤细胞的同时也损害了胰岛细胞的功能，导致胰岛素分泌和合成障碍，从而诱发糖耐量异常乃至DM。5-氟尿嘧啶引起的血糖异常则可能与其诱导β细胞凋亡，导致胰岛β细胞在高糖刺激下的胰岛素释放受到抑制有关，并且这种抑制与5-氟尿嘧啶的剂量浓度呈正相关〔11〕。冯觉平等〔12〕认为5-氟尿嘧啶可以通过下调胰十二指肠同源框因子(PDX)-1基因表达和改变胰岛β细胞超微结构在高糖条件下诱导细胞凋亡，从而导致胰岛素的分泌不足。②化疗药物间接毒性作用，化疗药物大多对肝肾功能存在不同程度的损害，肝肾功能受损时可导致胰岛素灭活减少，引起血液中胰岛素水平增高，而高胰岛素水平可引起外周组织胰岛素受体数目减少以及与胰岛素的敏感性降低，从而产生外周组织的胰岛素抵抗。程雪等〔13〕的研究结果显示胰岛素、HOMA-IR可随化疗疗程的增加而升高，提示长期化疗可导致胰岛素水平升高进而发生胰岛素抵抗。化疗可以引起肿瘤患者一系列代谢变化包括体重变化、体内激素水平的改变，这些变化导致脂肪组织的增加从而引起胰岛素抵抗〔14〕。③化疗辅助药物的使用，除糖皮质激素外，也有利尿剂、集落刺激因子等化疗常用辅助药物引起血糖异常的报道。

目前认为IFG发生与胰岛β细胞分泌缺陷和胰岛素抵抗均有所相关，并且早期胰岛素分泌缺陷是IFG的重要特点〔15〕。尽管本研究中患者胰岛素分泌功能指数在化疗前后并无差别，但HOMA-%β容易受到胰岛素抵抗的干扰，并且空腹状态只能部分反映β细胞的功能，胰岛β细胞功能的衰竭在糖负荷下才能充分显露〔16〕。方静〔11〕在大鼠的体内研究证实5-氟尿嘧啶作用前后大鼠的胰岛素分泌功能指数显著下降(P<0.05)，5-氟尿嘧啶可导致胰岛细胞凋亡，胰岛素分泌功能障碍。因此我们可以认为5-FU可能导致老年结直肠患者胰岛素抵抗以及胰岛素相对分泌不足，进而出现血糖异常。另外所有患者化疗前后的体重、肝肾功能都无明显差异，基本可以排除体重变化、肝肾功能损伤所诱发的血糖异常。

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〔2015-12-04修回〕

(编辑 曹梦园)

郭永红(1963-)，女，教授，硕士生导师，主要从事消化道肿瘤研究。

杨 媛(1987-),女，博士，医师，主要从事消化道肿瘤研究。

R735

A

1005-9202(2017)17-4292-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.059