放疗对鼻咽癌患者血清血管内皮生长因子及受体、血小板反应蛋白-1表达的影响

王立平 马新福 张 鹏 殷 麟 赵 兴

(青海大学附属医院肿瘤放疗科，青海 西宁 810001)

放疗对鼻咽癌患者血清血管内皮生长因子及受体、血小板反应蛋白-1表达的影响

王立平 马新福1张 鹏2殷 麟 赵 兴

(青海大学附属医院肿瘤放疗科，青海 西宁 810001)

目的观察放疗对鼻咽癌患者血清血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF受体(VEGFR)-2和血小板反应蛋白(TSP)-1表达的影响。方法46例鼻咽癌患者为观察组，应用放射治疗，观察治疗前后血清VEGF、VEGFR-2和TSP-1的变化，20例体检健康成人血清标本为对照组。应用酶联免疫吸附实验检测两组血清VEGF、VEGFR-2和TSP-1的表达。结果观察组治疗前、后血清VEGF、VEGFR-2表达均明显高于对照组，治疗前、后血清中TSP-1表达均明显低于对照组。观察组治疗前Ⅲ+Ⅳ期患者血清VEGF、VEGFR-2的表达明显高于Ⅰ+Ⅱ期，治疗后VEGF、VEGFR-2表达均下降，但是Ⅲ+Ⅳ期患者血清VEGF、VEGFR-2下降值明显高于Ⅰ+Ⅱ期。观察组治疗前Ⅲ+Ⅳ期患者血清TSP-1表达明显低于Ⅰ+Ⅱ期，治疗后TSP-1表达均升高，但是Ⅲ+Ⅳ期患者血清TSP-1的升高值明显高于Ⅰ+Ⅱ期。线性相关分析显示观察组治疗前、后血清VEGF和VEGFR-2的表达呈正相关，VEGF和TSP-1的表达负相关性。结论放疗对鼻咽癌患者血清VEGF、VEGFR-2和TSP-1的表达有一定影响，尤其是对Ⅲ+Ⅳ期患者。肿瘤发生和进展过程中VEGF、VEGFR-2和TSP-1的表达具有协同效应。

鼻咽癌；放射治疗；血管内皮生长因子；血管内皮生长因子受体2；血小板反应蛋白-1

鼻咽癌是临床常见的头颈部恶性肿瘤之一，部分患者就诊时已达到晚期，治疗失败的主要原因是局部区域复发或远处转移〔1〕，放射治疗是其重要治疗方法〔2〕。恶性肿瘤进展中血管生成是重要的生物学因素〔3〕。血管内皮生长因子(VEGF)是重要的血管生成促进因子，其在作用过程中通过VEGF受体(VEGFR)-2发挥重要的作用。血小板反应蛋白(TSP)-1是TSPs家族A亚组中的成员，目前认为是血管生成的抑制因子〔4〕，VEGF、VEGFR-2和TSP-1对肿瘤间质的血管生成具有动态平衡性的调节作用。本文观察放疗对鼻咽癌患者血清中VEGF、VEGFR-2和TSP-1的影响，探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1一般资料 2015年1～12月青海大学附属医院确诊为鼻咽癌的患者46例为观察组，均经病理医师确诊，并符合世界卫生组织(WHO)标准，均知情同意。排除标准：①伴有风湿免疫性疾病；②合并其他器官恶性肿瘤；③近3个月有严重感染。男26例，女20例，年龄52～86(平均59.5)岁。20例经体检证实为健康成人的血清标本为对照组，男11例，女9例，年龄50～65(平均52.2)岁。两组一般资料无明显差异。

1.2治疗措施 观察组均行放疗，放射总剂量70～78 Gy，治疗时间6～8 w。

1.3观察指标 观察组于治疗前、治疗6～8 w后抽取空腹静脉血3 ml，对照组常规抽取空腹静脉血3 ml，离心后分离血清，于-20℃冰箱中冻存，样本均于1个月内集中检测。应用酶联免疫吸附(ELISA)法检测VEGF、VEGFR-2和TSP-1的表达，按说明书进行规范性操作，做好质控工作。

1.4统计学方法 采用SAS6.12统计软件进行t检验或方差分析、线性相关分析。

2 结 果

2.1观察组治疗前、后与对照组血清中VEGF、VEGFR-2和TSP-1表达的比较 对照组，观察组治疗前后血清中VEGF、VEGFR-2和TSP-1表达有统计学差异(P<0.05)，见表1。

2.2观察组不同临床分期患者治疗前、后血清中VEGF、VEGFR-2和TSP-1变化的比较 观察组治疗前Ⅲ+Ⅳ期血清中VEGF、VEGFR-2的表达明显高于Ⅰ+Ⅱ期；治疗后VEGF、VEGFR-2的表达均下降，但是Ⅲ+Ⅳ期下降值明显高于Ⅰ+Ⅱ期组(P<0.05)。观察组治疗前Ⅲ+Ⅳ期血清中TSP-1的表达明显低于Ⅰ+Ⅱ期，治疗后TSP-1的表达均升高，但是Ⅲ+Ⅳ期升高值明显高于Ⅰ+Ⅱ期(P<0.05)。见表2。

表1 观察组治疗前、后与对照组血清中VEGF、VEGFR-2和TSP-1表达的比较

表2 观察组不同临床分期患者治疗前、后血清中VEGF、VEGFR-2和TSP-1变化的比较

与治疗前比较:1)P<0.05

2.3观察组治疗前、后血清中VEGF、VEGFR-2和TSP-1的相关性 治疗前血清中VEGF和VEGFR-2(r=0.47，P=0.045 7)的表达呈正相关，VEGF和TSP-1的表达呈负相关(r=-0.51，P=0.038 4)；治疗后血清中VEGF和VEGFR-2(r=0.53，P=0.014 5)的表达呈正相关，VEGF和TSP-1的表达呈负相关(r=-0.49，P=0.047 0)。

3 讨 论

鼻咽癌是发生于鼻咽部黏膜的癌，在光镜和超微结构中被证实具有鳞状上皮分化，包括鳞状细胞癌、非角化癌(分化型或未分化型)和基底细胞样鳞状细胞癌。如果放射治疗靶区范围大，要注意保护正常器官〔5，6〕。肿瘤进展时血清中相关指标出现明显变化〔7〕。VEGF和TSP-1在肿瘤细胞中的表达与正常组织的表达常有明显差别，其分泌时可以引起血清中的表达异常〔8，9〕。TSP-1是一种血管生成的抑制因子，对调节血管内皮细胞的增殖、黏附有一定影响〔10〕，研究认为TSP-1分泌减少时可以引起血管内皮细胞的活化，同时使血管内皮细胞具有管腔形成能力〔11〕。VEGF高表达时可以引起内皮细胞增殖，同时使出芽状的血管和散在的单个内皮细胞具有分化成为血管的能力〔12，13〕，并具有血管的功能。在作用过程中VEGF通过VEGFR-2发挥作用，二者的协同作用可以促进间质血管新生。血清中VEGF和TSP-1的表达在一定程度上可以作为肿瘤治疗的监测指标。吴巨海等〔14〕对鼻咽癌患者应用放疗，结果显示放疗对血清中VEGF的表达有下调作用，同时认为血清中VEGF表达升高时可能提示肿瘤复发。本研究结果提示VEGF和VEGFR-2二者在肿瘤的表达与正常机体血清中的表达存在异常，这与组织学VEGF、VEGFR-2和TSP-1的表达具有一致性〔15，16〕，也提示检测血清中VEGF、VEGFR-2和TSP-1的表达可以在一定程度上反映肿瘤细胞中的表达水平，血清中VEGF、VEGFR-2和TSP-1的检测标本获取比组织学容易，创伤小，监测容易，临床应用方便。本文提示放疗对于血清中VEGF和TSP-1的影响明显，尤其是对于临床分期高的鼻咽癌患者血清中VEGF、VEGFR-2和TSP-1的改善作用更明显，高分期的肿瘤VEGF、VEGFR-2表达高，TSP-1的表达更低，其对血管的生成的促进作用强，而放疗可以在一定程度上使血管生成受到抑制，也使治疗效果与VEGF、VEGFR-2和TSP-1的表达联系在一起，提示VEGF和TSP-1在肿瘤形成、进展及治疗过程中二者均存在协同负向作用。TSP-1和VEGF在肿瘤的中表达是互为拮抗的，TSP-1的表达下调或丢失、VEGF的表达升高使肿瘤细胞易于侵袭周围组织和邻近脏器，促进肿瘤细胞的增殖和血管生成。

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3刘 岩，盛玉文，张华锋，等.VEGF、TSP-1在膀胱移行细胞癌中的表达及意义〔J〕.江苏医药，2010；36(12)：1382-4.

4陶红光，于东风，李红春.TSP-1和VEGF在胃癌微血管生成中的调控作用及其临床意义〔J〕.中华解剖与临床杂志，2010；15(4)：246-9.

5Kam MK，Chau RM，Suen J，etal.Intensity-modulated radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma：dosimetric advantage over conventional plans and feasibility of dose escalation〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003；56(1)：145-57.

6Yi JL，Gao L，Huang XD，etal.Nasopharyngeal carcinoma treated by radical radiotherapy alone：ten-year experience of a single institution〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006；65(1)：161-8.

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10胡秀峰，周 芳.血清TSP-1、VEGF对评价食管癌患者化疗疗效的意义〔J〕.实用癌症杂志，2007；22(1)：37-40.

11Wakiyama T，Shinohara T，Shirakusa T，etal.The localization of thrombospondin-1 (TSP-1)，cysteine-serine-valine-threonine-cysteine-glycine (CSVTCG) TSP receptor，and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in colorectal cancer〔J〕.Histol Histopathol，2001；16(2)：345-51.

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14吴巨海，张卫民，刘海俊.鼻咽癌放疗前后血清VEGF和bFGF的变化〔J〕.中国热带医学，2009；9(5)：841-2.

15Segawa Y，Oda Y，Yamamoto H，etal.Close correlation between CXCR4 and VEGF expression and their prognostic implications in nasopharyngeal carcinoma〔J〕.Oncol Rep，2009；21(5)：1197-202.

16李轶楠，李东宁.ID-1，VEGF及Tsp-1在皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌组织中的表达〔J〕.中国皮肤性病学杂志，2013；22(8)：767-71.

〔2016-12-25修回〕

(编辑 苑云杰)

赵 兴(1965-)，男，主任医师，主要从事肿瘤放射治疗研究。

王立平(1973-)，女，硕士，副主任医师，主要从事肿瘤放射治疗研究。

R736

A

1005-9202(2017)17-4297-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.061

1 胃肠外科 2 介入科